柳叶刀子刊综述：微生物组与癌症的研究进展

2026年10月，《Lancet Oncology》发表了一篇综述，汇总了肠道微生物组与抗癌治疗结局相关性的证据，评估了调节微生物组的治疗策略及其面临的挑战，并介绍了真菌组研究的新进展。

肠道微生物组与癌症治疗

以下总结各类系统治疗的研究证据，并重点介绍其中共同的机制及其转化意义。

细胞毒化疗

临床前和早期临床证据提示，基线微生物组的组成和功能可能通过免疫调节、宿主-微生物代谢以及依赖微生物组的药物代谢，影响化疗的疗效和毒性。

在临床前模型中，最明确的例子来自环磷酰胺、铂类药物和伊立替康。现有临床研究异质性大，多为单中心研究，且以观察性研究为主。在常规临床实践中，微生物组特征目前还不能用于指导化疗方案选择或剂量调整。

支持开展前瞻性研究，探索基于微生物组的策略，以保护有益共生菌、减轻毒性，并明确这类方法能否提高细胞毒性化疗的治疗效果。

靶向治疗

与ICI相比，关于微生物组与靶向治疗结局之间关联的证据仍然很少，而且在不同肿瘤类型和药物类别之间差异较大。

目前的证据更支持微生物组在治疗耐受性中的作用，尤其是在胃肠道毒性方面。在转移性肾细胞癌中，一项随机试验显示，采用健康供者粪便进行的粪菌移植可改善酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相关腹泻，并使肠道菌群组成出现变化，支持微生物组状态与VEGF-TKI相关胃肠道毒性之间存在因果联系。相比之下，基线肠道微生物组特征能否预测靶向治疗的抗肿瘤疗效，目前的证据仍属初步。

目前，依据微生物组来选择靶向药物、调整剂量或制定支持治疗方案，仍处于研究阶段。近期的重点工作包括：前瞻性采集粪便样本，记录饮食和抗生素暴露等关键混杂因素，将宏基因组学与代谢组学相结合，以找出可干预的微生物功能。

最直接的临床机会是减轻腹泻，其次是在特定情境下检验微生物组干预能否增强疗效。

免疫检查点抑制剂（ICIs）

与其他系统治疗相比，肠道微生物组与ICI临床结局之间关联的证据最为成熟。在转移性黑色素瘤中，前瞻性队列研究显示，治疗前粪便菌群的多样性、群落结构和功能特征，与PD-1阻断治疗的疗效和生存期相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌等上皮性肿瘤中，多个独立队列也报告了类似关联：基线微生物组构成以及抗生素等破坏微生物组的暴露因素，均与PD-1/PD-L1治疗的结局相关。不过，各项ICI研究报告的有利细菌类群并不完全相同，可能与地域、饮食、肿瘤类型、治疗背景、测序平台和分析流程的差异有关。

对临床医生而言，这种异质性意味着，目前还不能把微生物组检测结果简单看作一份“有益菌”或“有害菌”清单，并据此选择治疗。相比任何单一的通用菌种标志物，群落特征和微生物功能层面的指标往往更具可重复性，如多样性或稳定性，以及与免疫相关的代谢能力。

抗生素会降低肠道微生物多样性，消耗与免疫启动和代谢物介导的免疫张力有关的共生菌类群及功能通路，并削弱菌群在治疗暴露后的生态恢复能力。在ICI治疗中，最一致的临床信号与ICI起始前不久或起始前后的抗生素暴露有关。在上皮性肿瘤中，抗生素暴露与PD-1阻断治疗的临床获益下降相关，也与疗效相关微生物组构成遭到破坏相关。

在晚期肾细胞癌和NSCLC中，ICI起始前后30天内使用抗生素与更差的疗效和生存结局相关。一项纳入123个独立队列的大型系统综述进一步证实，抗生素暴露与总生存期和无进展生存期缩短、客观缓解率降低以及疾病进展率升高相关，且越接近ICI起始期，这种不良关联越强。

解读这些数据时应保持谨慎，因为抗生素暴露本身也可能反映感染负担、身体虚弱、住院、使用糖皮质激素或其他不良预后因素。因此，在疑似或确诊感染时，不应拒用抗生素。

这些数据支持的是，在接受ICI治疗的患者中遵循常规的抗生素管理原则：明确用药指征；不对定植或非细菌性综合征进行抗菌治疗；在适当情况下进行病原学培养和感染源控制；选用有效且抗菌谱最窄的药物；尽可能根据培养和药敏结果进行降阶梯治疗；疗程控制在有循证依据的最短时间内。

从肿瘤学角度看，这一策略在ICI起始阶段尤为重要，因为此时不必要的广谱抗生素可能会破坏依赖微生物组的免疫应答能力。对于没有明确指征时，质子泵抑制剂的使用也应重新评估，并予以停用或减量。因为观察性研究一致显示质子泵抑制剂暴露与更差的ICI结局相关，但这些数据仍可能受到混杂因素的影响。

微生物组的相关性还延伸到免疫相关不良事件，其中最受关注的是ICI结肠炎。在接受伊匹木单抗治疗的转移性黑色素瘤患者中，基线粪便微生物组的组成与此后发生结肠炎的风险有关。抗PD-1/PD-L1治疗也有类似的微生物组与毒性的关联报道：在NSCLC队列和多瘤种混合队列中，是否发生免疫相关不良事件、或不良事件严重程度不同的患者，基线粪便菌群特征存在差异。综合来看，这些数据提示肠道生态会影响肠道免疫耐受、上皮屏障完整性和全身免疫状态，从而同时作用于ICI的效果和结肠炎风险。

正是这些观察，促使人们把粪菌移植作为难治性ICI结肠炎的一种潜在手段，不过现有证据仍然很少，而且大多不是随机研究。早期的病例系列显示，在激素难治或生物制剂难治的ICI结肠炎患者中，粪菌移植可以带来临床和内镜下的改善、微生物组的重建，以及与黏膜炎症减轻相符的免疫学变化。这提示，恢复微生物多样性和抗炎功能，或许有助于解决那些迫使治疗中断的胃肠道毒性。但用于ICI结肠炎的粪菌移植目前仍是一种专科化的挽救性手段，需要多学科协作管理、严格的供体筛查和前瞻性验证。

总体而言，这些发现支持一个框架：肠道菌群结构和微生物功能会同时影响ICI的疗效与毒性。今后的研究应统一标本采集方法，记录饮食和用药暴露，区分预测性与预后性的微生物特征，并优先采用功能上可解释的研究终点，以推动临床转化。

真菌组

大多数转化研究和临床工作都集中在细菌群落上，但真菌同样值得重视：它在肠道生态系统和肿瘤微环境中丰度很低，却具有免疫活性。近期的大规模泛癌分析提供了迄今最有力的证据：真菌在许多人类癌症中都能检出，丰度较低，并呈现出癌种特异的分布模式。

就目前而言，证据还不足以推荐把真菌组检测用于常规临床决策。但研究提示，把真菌特征与细菌信号结合起来，在某些情况下可以提高对免疫治疗结局的预测能力。一个务实的近期目标，是把多界微生物组评估纳入前瞻性肿瘤学研究，尤其是免疫治疗队列和微生物组调控干预的试验，同时仔细记录抗生素、抗真菌药和质子泵抑制剂的使用情况，并检验加入真菌特征以后，疗效和毒性模型能否比只用细菌指标时更可重复、更容易推广到其他人群。

微生物组的调控

微生物组靶向干预的目的，是通过改变肠道菌群的结构和功能，提高全身抗肿瘤治疗的治疗效果。这类干预既包括强度较低的做法，比如规范用药管理和调整饮食，也包括直接替换微生物的策略。粪菌移植提供了最明确的概念验证，说明在部分患者中，调控微生物组能够恢复或增强ICI的活性；相关临床研究涵盖PD-1难治性黑色素瘤、一线黑色素瘤和NSCLC、转移性肾细胞癌以及治疗相关腹泻。多数方法仍处于研究阶段，只应在设计严谨的研究中开展。

粪菌移植

粪菌移植是最彻底的微生物组调控策略，做法是把整个肠道微生物群落及其相应的功能，从经过筛查的供体转移到受者体内。目前的数据支持它在实体瘤中的两类主要用途：克服对ICI的耐药，以及治疗难治性胃肠道毒性。

两项在抗PD-1难治性转移性黑色素瘤中开展的1期研究具有里程碑意义，它们首次在人体中提供了临床证据：替换微生物组可以让部分患者重新对PD-1阻断产生反应，而且伴有生物学上说得通的供体菌群定植和免疫学改变。

三项前瞻性粪菌移植研究把微生物组调控推进到了黑色素瘤、NSCLC和转移性肾细胞癌的一线ICI治疗中。在2期FMT-LUMINate试验中，一线ICI治疗前进行健康供体粪菌移植，NSCLC患者的客观缓解率为80%，黑色素瘤患者为75%。NSCLC队列达到了预设的主要终点，粪菌移植被认为是安全的，不过接受双药ICI的黑色素瘤患者中有65%出现3级或以上不良事件。

粪菌移植的作用可能不只是把有益细菌移进去，而是重塑受者的肠道生态：清除基线中不利的菌群、获得特定的供体菌株、恢复多样性，并让具有免疫调节作用的功能定植下来；其效果还会随瘤种、ICI治疗药物、供体策略和疾病阶段而不同。这些发现让该领域跨出了单纯的相关性标志物阶段，也支持今后开展这类试验：前瞻性地挑选供体，明确与获益或毒性相关的微生物特征，并检验标准化、可推广的干预方案。

粪菌移植也越来越多地被视为处理限制治疗的胃肠道毒性的支持治疗手段。在转移性肾细胞癌中，健康供体粪菌移植改善了VEGF-TKI相关腹泻。另一个相关的应用是难治性ICI结肠炎。标准处理依靠暂停ICI药物、使用糖皮质激素和选择性免疫抑制剂，但仍有部分患者病情持续或反复。在这种情况下，粪菌移植被报道可带来改善、微生物组重建，以及与黏膜炎症减轻相符的免疫学变化。

粪菌移植在操作上仍然复杂，而且难以标准化。癌症患者常常免疫功能低下或黏膜屏障受损，因此生物安全性是试验设计的核心问题。美国FDA已发布安全性通告，描述了与研究性粪菌移植相关的严重感染，并强调要加强供体筛查和检测，包括针对多重耐药菌的检测。

因此，肿瘤领域的粪菌移植应继续限于研究阶段，直到疗效、安全性、持久性、成本效益和可规模化的给药模式都明确为止。

益生元与饮食

饮食是影响肠道微生物组结构和功能的重要可调节因素。益生元是指能被宿主体内的微生物选择性利用、并带来健康益处的底物。在实际应用中，多数益生元饮食策略的目标是增强微生物的某些功能，比如发酵和短链脂肪酸的产生，从而可能影响上皮屏障完整性和免疫状态。

把饮食、微生物组功能与免疫治疗结局联系起来的证据有提示意义，但大多来自观察性研究。在接受免疫检查点阻断治疗的晚期黑色素瘤患者中，坚持地中海饮食模式与更高的缓解率和更好的无进展生存相关。临床前研究从机制上为益生元作为免疫调节手段提供了佐证。

益生元和饮食的干预性证据在支持治疗领域最为充分，尤其是治疗相关的胃肠道毒性。在接受腹部放疗的妇科肿瘤患者随机试验中，补充由菊粉和低聚果糖组成的益生元混合物，改善了肠道症状和大便性状，并促进了放疗后乳杆菌和双歧杆菌的恢复。

这些研究虽然不是为评估抗肿瘤疗效而设计，但提供了概念验证。总的来说，饮食和益生元更适合被看作调节菌群功能的干预措施，而不是针对特定菌群的策略。要让结果可解释，就需要严格的膳食评估、补充剂成分的核实，并记录主要的微生物组干扰因素。在随机试验给出一致的抗肿瘤获益证据之前，这些做法应当按方案执行，并根据可行性、营养风险，以及肿瘤或治疗相关的胃肠道禁忌来调整。

益生菌

益生菌是指以足够剂量给予、能够带来健康益处的活微生物。在肿瘤领域，它们通常用于调节肠道菌群的组成和功能，最常见的制剂含有乳杆菌属和双歧杆菌属的菌种。

关于益生菌能否提高抗肿瘤疗效，证据仍然很少、结论不一致，而且高度依赖具体情境。一项前瞻性随机研究纳入20例开始VEGF-TKI治疗的转移性肾细胞癌患者，每天食用含动物双歧杆菌的酸奶后，粪便中可检出的动物双歧杆菌增多，但与限制益生菌的饮食相比，临床获益率并没有提高。

在ICI治疗方面，观察性数据同样结论不一。一项NSCLC多中心队列报道，在接受ICI单药治疗的患者中，使用益生菌者的无进展生存期和总生存期更长。而在黑色素瘤中，ICI疗效最好的是膳食纤维摄入较高且不使用益生菌的患者；与之对应的临床前模型也显示，补充市售益生菌会削弱抗PD-1的疗效。这些结果说明，不能把非处方益生菌一概视为有益的免疫调节剂。

支持治疗领域的研究结果同样不一致。一项多中心随机安慰剂对照试验在妇科肿瘤患者中使用干酪乳杆菌DN-114 001，并未减少2级及以上放射性腹泻或洛哌丁胺的使用，不过大便性状有所改善。一项针对初治肺癌患者接受含铂双药化疗的随机安慰剂对照研究显示，复合益生菌补充改善了生活质量，减轻了胃肠道症状。综合来看，这些数据说明益生菌的效果取决于菌株、制剂、剂量、治疗方案、饮食、基线微生物组和宿主的免疫状态。

总体而言，益生菌在肿瘤诊疗中是一类有前景但高度依赖情境的微生物组调节手段。目前的证据在部分支持治疗场景中比在提高抗肿瘤疗效方面更充分，即便是支持治疗，各试验之间的获益也并不一致。把益生菌常规用于改善肿瘤治疗结局还缺乏依据，需要更大规模的前瞻性试验，采用成分明确的产品、预先设定的终点、安全性监测，并同步开展微生物组检测。

参考文献：Lancet Oncol. 2026;27(10):e519-e531.