Nat Immunol | 杨永广/刘文涛团队合作揭示SERPINA3是比CD47更强的SIRPa新配体，可作为炎症性疾病及肿瘤的治疗靶点

髓性细胞，包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和粒细胞，是组织发育、稳态、炎症、修复和免疫的关键调节者，其不适当的激活驱动许多病理过程，如慢性炎症、自身免疫性疾病及癌症等。这些SIRPα+天然细胞的活化受抑制性受体与激活性受体之间信号平衡的调控，CD47是SIRPα的一种已知配体，可在SIRPα+免疫细胞中介导抑制性信号。因此，SIRPα被认为是炎症性疾病和肿瘤极具吸引力的治疗靶点。先前的研究表明，肿瘤细胞通过上调CD47表达逃避免疫监视，但由于CD47在正常细胞上广泛表达，阻断CD47/SIRPα通路会导致红细胞和血小板被吞噬，从而严重限制了其抗肿瘤临床应用。此外，CD47抗体治疗实体瘤也未达到预期的临床效果。已有的研究还提示，SIRPα可能存在CD47之外的配体，对这一配体的鉴定将加深我们对髓性细胞参与的自身免疫和耐受的理解，并为调控髓性细胞在自身免疫和肿瘤等疾病中的作用提供手段。

2026年10月22日，吉林大学第一医院转化医学研究院、“器官再造与移植教育部重点实验室”和“人类疾病动物模型国家地方联合工程实验室”杨永广/刘文涛团队合作在Nature Immunology在线发表题为“Serine protease inhibitor A3 as a soluble SIRPα ligand suppresses inflammation and antitumor immunity”的研究论文。

本研究首先从小鼠肺泡灌洗液中鉴定出小鼠SERPINA3家族成员SERPINA3k是小鼠SIRPα（mSIRPα）的功能性配体。已知SERPINA3是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，小鼠SERPINA3有四个成员：SERPINA3c、SERPINA3n、SERPINA3m和SERPINA3k，人类SERPINA3只有一个成员；SERPINA3被归类为急性时相反应蛋白，主要由肝脏分泌到血液中，在TNF-α、IL-1和IL-6等炎症细胞因子的刺激下，其血清浓度在免疫反应期间增加2 - 5倍，主要功能是防止受损组织中由中性粒细胞引起的组织溶解和吞噬过程中的组织损伤，组织蛋白酶G是其主要靶点，是否具有免疫调控功能尚不清楚。

本研究发现：SERPINA3k/mSIRPα比mCD47/mSIRPα的亲和力更强且解离速度更慢，SERPINA3k诱导的mSIRPα/SHP-1酪氨酸磷酸化信号也比mCD47更强更持久；SERPINA3k可抑制巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞及活化NK细胞等SIRPα+免疫细胞的功能。SERPINA3k可在LPS诱导的肺炎、EAE、CIA等炎症和自身免疫病模型中显著减轻病情；在多种小鼠肿瘤模型中，SERPINA3k主要由肿瘤细胞产生，丰度远高于mCD47；抗SERPINA3k抗体无论是单药治疗还是联合PD-1/PD-L1阻断治疗，在多种小鼠肿瘤模型中均显示出强烈的抗肿瘤作用，且抗SERPINA3k抗体治疗并未引发CD47-SIRPα阻断剂治疗常见的贫血和血小板减少等不良反应。

本研究进一步研究证明，人同源类似物SERPINA3是人SIRPα（hSIRPα）的配体。与对小鼠的研究结果类似，SERPINA3与hSIRPα的亲和力和功能活性均显著高于hCD47，且SERPINA3在人肿瘤细胞中高度表达；仅包含SERPINA3与hSIRPα结合结构域的SERPINA3D2突变体保留了全长SERPINA3减轻炎症性疾病的作用，但去除了全长 SERPINA3诱导心肌细胞与脑血管内皮细胞炎症反应的功能，使其临床转化具有更高的安全性；研究团队最后应用hSIRPα人源化小鼠和免疫系统人源化小鼠等两种人源化小鼠模型验证了抗SERPINA3抗体对人类肿瘤也具有抗肿瘤潜力。

总之，本研究揭示了SERPINA3是比CD47更强的SIRPa新配体，解释了CD47抗体治疗实体瘤疗效不佳的原因，发现了已知SERPINA3作为丝/苏氨酸蛋白酶抑制剂之外的功能。SERPINA3可能成为炎症性疾病及肿瘤免疫治疗极具前景的治疗靶点。

吉林大学第一医院博士研究生侯雨霏和黄磊为本文的共同第一作者，杨永广教授和刘文涛副教授为本文的共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02682-5

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