Nat Methods | 陈洛南团队开发CauTrigger，通过级联因果分解解析生物系统状态转变与导航

从干细胞分化到疾病发生发展，生物系统的状态转变往往伴随着大量分子变化。但表达发生变化的分子，并不一定就是推动转变的原因。哪些因素真正参与了状态调控与导航，它们又如何经过多个中间环节影响最终结果？给定生物系统的初始状态和目标状态，如何识别该状态迁移的潜在驱动因素及其作用路径，是理解生命过程、设计扰动实验的重要基础。

单细胞与多组学技术为回答这些问题提供了丰富数据，却也带来新的分析挑战。一方面，混杂因素可能产生伪相关，使伴随状态变化的信号被误认为驱动因素；另一方面，生物调控具有层级或级联结构，上游因素往往通过中间环节间接发挥作用，仅凭与最终状态的关联难以追溯其影响。如何把“谁在驱动”“通过什么路径”和“改变它会怎样”联系起来，仍是解析生物系统状态转变的重要问题。

近日，上海交通大学陈洛南教授团队与东京大学合原一幸（Kazuyuki Aihara）教授团队合作，在Nature Methods发表题为“CauTrigger: deciphering biological system state transitions by hierarchical causal decomposition”的研究论文，提出层级因果分解框架CauTrigger。该框架将深度潜变量建模与干预性因果推断相结合，从组学观测数据中识别潜在因果触发因素及级联因果路径，解析跨层级调控关系，并通过虚拟扰动预测下游分子响应与状态变化。特别是对于给定的生物系统初始状态和目标状态，CauTrigger可识别该状态迁移的潜在驱动因素及作用路径实现状态导航。

从目标状态出发，逐层追溯上游驱动因素

对于生物系统初始状态和目标状态，CauTrigger以目标状态为分析起点，逐层追溯可能影响该状态的上游因素。在缺少层级注释时，模型先识别当前层的候选触发因素，再将尚未选中的变量传递至下一轮分析，逐步建立连接上游因素、中间调控环节与最终状态的层级结构。对于已有生物学先验的数据，模型也可沿预先定义的层级开展分析，例如“转录因子—顺式调控元件—靶基因”调控链条。

在每一层中，CauTrigger采用双流变分自编码器，学习区分潜在因果信号与伪相关变化，并引入基于do-calculus的(干预性)因果信息流目标，在模型结构假设下减少混杂影响。同时，模型联合学习下游分子特征与目标状态，使候选因素的作用能够沿中间调控环节加以解释。

这一设计不止于给出一份候选因素名单，还将因素识别与扰动预测连接起来。研究人员可以在模型中模拟单个或多个因素的抑制或增强，预测下游分子响应及状态变化方向，从而为后续实验提出具体、可检验的假设。

图1｜CauTrigger框架概览。通过层级因果分解连接候选触发因素识别、两个状态间的跨层级调控解析与虚拟扰动预测。

在细胞命运转换与真实扰动数据中检验预测能力

研究团队首先在具有两层和三层调控结构的模拟数据中，改变调控强度和表达稀疏程度，系统评估CauTrigger的表现。结果显示，该方法在因果变量识别方面优于所比较的基线方法，尤其能够识别通过中间层间接影响目标状态的上游因素；已有层级信息则进一步提高了深层调控因素的识别能力。

在真实单细胞数据中，CauTrigger能够优先识别与干细胞分化和体细胞重编程相关的已知调控因子，并在虚拟增强PARP1与POU5F1后，预测出与重编程方向相符的状态变化趋势。研究还利用已有CRISPR激活实验数据，将预测结果与实际观测的基因表达变化进行比较。在所评估的单转录因子扰动和部分双因子组合泛化场景中，CauTrigger表现出较好的预测能力。

跨越三个分子层级，解析糖尿病相关调控路径

在2型糖尿病相关的单细胞多组学分析中，研究团队将胰岛β细胞的转录组与染色质可及性数据纳入“转录因子→顺式调控元件→靶基因→状态”的三层框架。CauTrigger优先识别出FOS和JUN等候选调控因子，并进一步关联到SLC30A8、RYR2等靶基因及可能介导这些联系的顺式调控元件。

通过这一分析，候选转录因子不再是孤立的结果，而是被放入连接上游调控、中间元件与下游基因的路径中。虚拟增强FOS和JUN后，模型预测糖尿病相关β细胞的分子状态呈现向较健康状态偏移的趋势，为进一步检验相关调控机制提供了线索。

从细胞内调控拓展到菌群—宿主跨组学分析

为了检验框架在不同生物学层级中的适用性，研究团队进一步分析了包含30名孤独症谱系障碍（ASD）儿童与30名年龄匹配神经典型对照的公开队列。基于配对的粪便菌群与宿主蛋白组数据，CauTrigger在预设的“菌群→宿主蛋白→状态”层级下，先筛选与宿主状态相关的候选蛋白，再追溯其上游菌群特征。

分析优先识别出Faecalibacterium等候选菌属，并建立了它们与免疫相关宿主蛋白之间的预测联系。虚拟增加Faecalibacterium丰度后，部分ASD样本的预测状态变化方向趋向对照样分子状态。这些结果提出了菌群与宿主分子状态相互联系的可检验假设，也展示了CauTrigger在基因调控之外的应用潜力。

总体而言，CauTrigger将潜在驱动因素、跨层级级联调控路径与扰动响应联系起来，为解析生物系统状态转变与导航提供了统一的计算框架。它既可用于细胞命运转换和单细胞多组学分析，也能拓展至菌群—宿主等跨组学场景，为机制研究与扰动实验设计提供依据。因果关系及干预效果仍需针对性实验验证。研究团队已开放代码、使用文档和复现材料。

东京大学博士后张城铭和上海科技大学蔡德雨博士为论文共同第一作者；上海交通大学陈洛南教授和东京大学合原一幸教授为共同通讯作者。

https://doi.org/10.1038/s41592-026-03274-9

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