蝾螈能再生四肢，人类为什么不行？

蝾螈能再生四肢、尾巴、脊髓甚至一半大脑，人类却连一块心肌梗塞后的疤痕都换不掉。这个差距不是"再努力一点"就能填上的——问题不止涉及几十个基因。

先看人类自己。胚胎发育最初阶段，人启动着许多病毒基因和古老基因，再生能力处在高水准：如果被切成两半，就会变成同卵双胞胎，类似情况在其它哺乳类胚胎早期也存在。胚胎早期掉了一块肉或断掉局部肢体，往往可以完全再生。但随着发育推进，早期使用的一些基因相继关闭，再生能力迅速下降。肚脐其实就是一个疤痕——脐带疤痕，一些非人哺乳类的这个疤痕会愈合消失。

出生后数年内，指尖、趾尖部分受损还是很可能完全再生的，个体差异明显，有些人能维持到十几岁。再往后，能较好再生的就剩外周血细胞、指甲、趾甲、毛发、表皮、舌头表层、消化道黏膜的部分构造、骨骼裂痕、子宫内膜之类。以再生能力著称的肝脏，其实很大程度上依靠细胞体积膨大来代偿，并不能完全再生。

问题出在哪？可以追溯到哺乳动物的遥远祖先：一些关系到再生能力调控的DNA序列功能出了毛病，导致现存所有哺乳动物发育到一定阶段后对受伤的反应有问题——组织受损后能激活负责再生的细胞，但细胞激活之后并不能正确地分化成需要补充的细胞。

于是瘢痕组织对伤口粗暴填充。组成疤痕的不再是组成"正常的肉"的细胞种类和细胞外基质类型：胶原蛋白呈现纤维化，在单一方向上对齐排列，而不是正常组织中的网篮状，还可能过度堆积造成凹凸不平，或因为缺失原本应该支撑皮肤的肌肉而凹陷下去。这种低水平修复连毛囊、毛发、汗腺、表皮脊状网都长不出来，更无法期待重新长出缺损肢体对应的骨骼、肌肉、大血管和神经，瘢痕组织的毛细血管配置往往都和正常组织不一样。

同样的逻辑落在别的器官上：心肌梗塞之后修复也会产生疤痕，性能比原本的心肌更差，增加心力衰竭的风险；脑部或脊髓损伤通常导致神经胶质细胞形成瘢痕组织，胶质瘢痕由密集的神经胶质细胞组成，缺乏功能性神经元，长期被视为神经再生的障碍，但它分泌的生长因子又是神经再生所需要的，处理起来十分麻烦。目前研究的方向是利用病毒载体调高神经胶质细胞中的神经转录因子水平，诱导其转化为功能性神经元。

再看蝾螈这一侧。不少蝾螈物种能再生四肢、尾巴、脊髓、眼睛，有些甚至能再生晶状体和一半的大脑——成年蝾螈的晶状体剥离后，新晶状体细胞由背侧虹膜色素上皮细胞转分化而来。斑马鱼和多鳍鱼可以再生鱼鳍，斑马鱼可以用祖细胞再生心肌。斑马鱼、多鳍鱼、蝾螈的再生过程涉及10个一样的miRNA，一般认为是继承自它们在2.4亿年前的共同祖先，这也说明人类祖先的相关遗传问题至少能追溯到那个年代。

但把蝾螈的方案照搬到人身上没那么简单。蝾螈是体型远比人小、血压远比人低的变温动物，要考虑再生相关增强子的差异和受力情况、循环系统的区别。哺乳动物的再生相关增强子改变了功能，触发肢体再生需要特定的机械力，而不像蝾螈、多鳍鱼那样需要神经提供的生长因子。

2020年9月4日，美国斯托瓦斯医学研究所、霍华德·休斯医学研究所的王伟博士、Alejandro Sánchez Alvarado院士与斯坦福大学Anne Brunet教授团队合作在Science杂志发表题为Changes in regeneration-responsive enhancers shape regenerative capacities in vertebrates的研究。该研究首次引入新再生模型非洲鳉鱼，通过比较研究提出解释动物再生能力丢失的基于再生响应增强子的理论模型，首次证实inhba再生响应增强子对器官再生是必须的，并发现人类基因组中inhba增强子发生功能性调整而丧失激活再生的能力。

哺乳类里也不是没有反例。刺毛鼠属的Acomys kempi与Acomys percivali能够再生毛囊、皮肤、汗腺、毛皮、软骨；墨菲罗斯大鼠能够再生心肌细胞，相比之下一般大鼠的幼鼠可以再生心肌细胞，成年鼠心肌损伤后很难再生。通过对比，已经找到36个与这种再生能力相关的基因。实验还证明，通过敲除激活状态相关的转录因子，可以让自然条件下和人一样缺少视网膜再生能力的小鼠变得像斑马鱼那样再生视网膜。

一些蛙类在蝌蚪阶段可以再生受损的鳍，成年之后却不能再生四肢，可见这个问题相当古老。脊椎动物的脑、肺、肠道上皮、骨骼肌等处通常还有干细胞存在，一些肝细胞、胰细胞可以转分化并再生受损的组织，其它器官或组织缺少这些细胞和功能。一部分脊椎动物靠干细胞、未分化的祖细胞或组织细胞去分化、转分化来再生特定部位。包括人在内，一些物种成年之后再生能力的下降，跟老化细胞没有被及时取代、再生上皮的形成速度和性能下降、免疫力衰退、细胞代谢压力变化等因素有关。

往更远处看，人的某些遥远的无脊椎祖先和现存的涡虫、刺胞动物、多孔动物之类拥有远比蝾螈强的再生能力：栉水母的神经元密集处被破坏后4天内就能再生；一部分海绵可以从碎片再生为完整身体；一些水螅和钵水母可以从触手以外的碎片再生为完整身体，还能在不增加细胞数量的情况下把碎片中的细胞重新排列为小型个体或幼体；一些涡虫物种可以从占原本体积二百七十九分之一的碎片再生为完整身体。研究它们再生的机制，有可能更好地推动修复人体的技术进步。

回到人的再生：需要人工调控受力和增强子，需要体外循环支持。这不是几十个基因的事。