从后线范式到一线突破，佩米替尼亦步亦趋构建FGFR2融合/重排胆管癌全线治疗证据

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靶点价值不断深入，循证证据持续进阶，佩米替尼前移胆管癌精准治疗阵地！

胆管癌（CCA）是一类侵袭性强、预后较差的消化系统恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于晚期，失去根治性手术机会。然而对于复发或转移性患者，以吉西他滨联合顺铂（GemCis）为基础的一线化疗模式虽可带来一定疗效获益，但总体疗效仍有限，同时疾病进展后治疗选择更为匮乏，长期生存仍面临挑战。随着分子分型研究不断深入，胆管癌治疗正逐步由传统化疗转向基于分子特征的精准治疗。其中，成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合/重排是肝内胆管癌中的代表性基因变异，约有10%-16%的患者合并FGFR相关变异 [1] 。FGFR2异常可持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖与存活，其明确的致癌驱动作用为FGFR靶向治疗提供了重要依据。因此，针对FGFR2融合/重排开展精准靶向治疗，已成为胆管癌精准治疗的重要探索方向。

作为高选择性FGFR1-3抑制剂，佩米替尼率先围绕FGFR2融合/重排胆管癌开展了一系列的临床探索，并持续拓展其治疗应用场景。从全球关键性注册Ⅱ期FIGHT-202研究确立胆管癌后线治疗价值，到中国桥接A201研究进一步验证中国人群获益，再到Ⅲ期FIGHT-302研究将治疗线数前移至晚期一线，三项研究层层递进，推动佩米替尼的循证探索不断向治疗前线延伸，也为FGFR2融合/重排胆管癌精准治疗提供了更为丰富的临床实践依据。

FIGHT-202研究确立佩米替尼二线治疗价值，开启FGFR2精准靶向治疗新篇章

FIGHT-202研究 [2] 是一项全球、多队列、开放标签、多中心Ⅱ期临床研究，纳入既往至少接受过一次系统治疗后进展的晚期/转移性或不可手术切除胆管癌患者，旨在探索佩米替尼在经治晚期胆管癌患者中的疗效与安全性。研究结果显示[2]，在FGFR2融合/重排队列中，佩米替尼展现出显著的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）高达37.0%，中位无进展生存期（mPFS）延长至7.0个月，中位总生存期（mOS）为17.5个月。尤为值得关注的是，FGFR2融合/重排患者中应答者mOS长达46.1个月。这意味着，对于能够从佩米替尼治疗中获得应答的患者，其获益并非局限于短期肿瘤缩小，更有望进一步转化为更持久的疾病控制和生存获益。

图1. FIGHT-202研究中FGFR2融合/重排患者应答者的mOS

随着随访时间延长，2023年美国癌症研究协会（AACR）年会公布的更长期随访结果进一步强化了这一获益趋势 [3] ：mOS达到23.9个月，估计12个月、18个月和24个月的生存率分别为73.3%、66.5%和41.4%，且安全性特征与既往报道基本一致，未发现新的安全性信号。

综上所述，FIGHT-202研究一方面回答了“FGFR2是否是胆管癌值得靶向的治疗靶点”；另一方面也推动了FGFR2靶向治疗真正进入临床实践。基于FIGHT-202研究展现的优异疗效与良好安全性，佩米替尼成为首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准、用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的FGFR靶向药物。随后，佩米替尼也获得美国国家综合癌症网络（NCCN）及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南一致推荐，用于FGFR2融合/重排晚期胆管癌患者的二线治疗。这不仅标志着胆管癌精准治疗迈入以分子标志物指导治疗决策的新阶段，也为既往治疗失败、可选择治疗手段有限的晚期胆管癌患者提供了新的治疗选择。

A201中国桥接研究验证中国人群获益，进一步夯实佩米替尼二线治疗循证证据

基于FIGHT-202建立的全球循证基础，CIBI375A201中国桥接研究进一步聚焦中国FGFR2融合/重排胆管癌患者，旨在评价佩米替尼在中国人群中的疗效与安全性。该研究是一项开放标签、单臂、多中心Ⅱ期临床研究，纳入既往至少接受过一线系统治疗并发生疾病进展的局部晚期或转移性胆管癌患者。研究早期结果已证实，佩米替尼的ORR达到预设主要终点，初步证实了其在中国患者中的抗肿瘤活性。

随后更新的长期随访结果，则进一步补充了中国患者的循证证据 [3] ：截至2021年12月20日，30例患者纳入疗效评价，经独立放射学审查委员会（IRRC）评估，ORR达到60%（95%Cl：42.5-77.5），疾病控制率（DCR）达到100%，中位缓解持续时间（mDoR）为8.3个月；在中位随访12.6个月时，mPFS达到9.1个月（95%Cl：7.8-11.0）。进一步延长随访至2022年12月28日， OS随访时间达到25.6个月时，中位OS长达23.9个月（95%Cl：15.2-NC）。由此可见，佩米替尼不仅能够在中国FGFR2融合/重排胆管癌患者中实现较高的肿瘤缓解率，也显示出令人鼓舞且持久的生存获益。

图2. A201中国桥接研究PFS

图3. A201中国桥接研究OS

从FIGHT-202到A201研究，佩米替尼在胆管癌二线治疗领域的循证探索实现了从全球研究到中国人群验证的进一步延伸，为我国FGFR2融合/重排胆管癌精准治疗提供了重要的人群证据。基于此，佩米替尼已在我国获批用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者，进一步推动FGFR2靶向治疗从临床研究走向中国临床实践，也为我国胆管癌精准治疗提供了更加坚实的循证支持。

FIGHT-302研究拓展一线治疗价值，助力佩米替尼实现全线布局

在确立二线治疗价值并获得中国人群循证验证的基础上，佩米替尼进一步将治疗关口前移，积极探索其在一线治疗中的临床价值。2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的FIGHT-302研究是一项随机、开放标签、Ⅲ期临床研究，头对头比较了佩米替尼单药与标准化疗GemCis一线治疗FGFR2融合/重排晚期胆管癌患者的疗效与安全性 [4] 。该研究在二线治疗证据的基础上，进一步回答了一个关键临床问题：对于初治的FGFR2融合/重排晚期胆管癌患者，FGFR靶向治疗能否在一线治疗阶段带来获益。

研究结果显示，FIGHT-302成功达到预设主要终点。在意向治疗（ITT）人群中，佩米替尼组中位PFS达到8.34个月（95%CI：6.51–12.22），较GemCis组的6.80个月（95%CI：6.05–8.25）进一步延长，疾病进展或死亡风险降低41.6%（HR=0.584，95%CI：0.393-0.878；P=0.0078），充分验证了佩米替尼在一线治疗中的优效性。

图4. FIGHT-302研究的主要终点PFS

与此同时，佩米替尼在肿瘤缓解方面同样展现出明显优势：ORR高达47.0%，较对照组的15.5%提升逾3倍（OR=5.57；P<0.0001）；中位DoR达到14.2个月，较对照组的6.3个月（95%CI：4.3个月–未达到）显著延长；DCR亦达到89.2%，明显高于对照组的67.9%（OR=4.10；P=0.0007）。

图5. FIGHT-302研究的肿瘤缓解情况

在OS方面，佩米替尼组和对照组的mOS分别为24.4个月和25.0个月。尽管两组OS未达到统计学差异（HR=1.095，95%CI：0.733–1.637；P=0.6581），但对照组中约80%患者在疾病进展后接受了包括佩米替尼在内的FGFR抑制剂治疗。高比例的交叉治疗在一定程度上“稀释”了两组间的OS差异，也使得佩米替尼一线治疗的真实生存获益可能被低估。

回到晚期胆道癌一线治疗的整体格局，目前以免疫联合化疗为代表的治疗方案已成为重要的一线治疗模式，TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究中，免疫联合化疗方案的mOS分别为13.0个月和12.7个月[5，6]。由于不同研究在入组人群、研究设计及后续治疗等方面存在差异，研究之间不宜进行直接的疗效比较。相比于面向整体晚期胆道癌人群的治疗策略，FIGHT-302则进一步聚焦FGFR2融合/重排这一明确的分子亚型，将靶向治疗前移至一线，其佩米替尼组mOS达到24.4个月，为FGFR2融合/重排胆管癌的一线靶向治疗提供了重要的生存数据参考。

综上所述，FIGHT-302研究首次以Ⅲ期随机对照研究进一步确证了佩米替尼一线治疗在PFS及多个肿瘤缓解关键终点上的优效性，为FGFR2融合/重排晚期胆管癌一线靶向治疗提供了更高层级的循证依据。至此，佩米替尼的临床价值已从既往治疗失败后的二线治疗进一步延伸至一线治疗，逐步形成覆盖一线及后线治疗的全线治疗证据布局，也为晚期胆管癌患者全治疗周期的精准管理提供了更加完整的循证支持。

总结

纵观三项关键研究，佩米替尼围绕FGFR2融合/重排胆管癌持续积累高质量循证证据，实现了从全球二线治疗价值探索，到中国人群疗效验证，再到Ⅲ期研究确证一线治疗优势的不断进阶。三项研究相互衔接，不仅持续拓展了佩米替尼的治疗应用场景，也逐步构建起覆盖一线与后线的全线治疗证据体系。更为重要的是，这一系列循证探索见证了佩米替尼从“靶点探索”走向“精准治疗实践”的转变，也折射出胆管癌治疗理念的持续演进——从传统以疾病类型为基础的治疗模式，逐步迈向以分子特征识别获益人群、指导治疗决策的精准诊疗模式。未来，随着FGFR2靶向治疗证据持续丰富，佩米替尼有望进一步推动FGFR2融合/重排胆管癌从“精准识别”走向“精准治疗”，为患者带来更加精准、更加个体化的治疗选择。

参考文献：

[1] Xin X, et al. FGFR2-Rearranged Biliary Tract Cancer: Biology, Resistance Mechanisms, and Emerging Therapeutic Strategies. Cancers (Basel). 2026 Feb 6;18(3):531.

[2] Abou-Alfa GK, et al. Pemigatinib for previously treated locally advanced/metastatic cholangiocarcinoma (CCA): Update of FIGHT-202. ASCO 2021: Abstract 4086.

[3] Shi GM, et al. Pemigatinib in Chinese patients with advanced/metastatic or surgically unresectable cholangiocarcinoma Including FGFR2 fusion or rearrangement: Updated overall survival from an open-label, single-arm, multicenter Phase II study.2023 AACR. Abstract CT153.

[4] Bekaii-Saab TS, et al. Pemigatinib for unresectable advanced or metastatic cholangiocarcinoma with fibroblast growth factor receptor-2 (FGFR2) rearrangement: results from the confirmatory Phase 3, FIGHT-302 trial. ASCO 2026: Abstract 4017.

[5] Oh DY, et al. Four-year survival and safety analysis from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab plus chemotherapy in biliary tract cancer. 2026 EASL LCS.

[6] Finn, R.S., et al., Three-year follow-up data from KEYNOTE-966: Pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). Journal of Clinical Oncology, 2024. 42(16_suppl): p. 4093-4093.

过审编号：ZC202610200004

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