交出ORR、PFS双翻倍夯爆数据！中国乳腺癌创新药首登《柳叶刀》

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 蔡九

作为最早、也是最深被ADC药物全面重塑的实体瘤领域之一，乳腺癌的治疗格局在过去几年正被彻底改写。

从后线起步，逐步推进到全亚型、全病程，ADC不断带来新改变。内分泌经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）后线治疗，就是被颠覆的领域之一。

10月22日，百利天恒宣布，双抗ADC伦康依隆妥单抗的新适应症上市申请获得受理，用于治疗既往接受过内分泌治疗、且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌。

次日，这项注册临床PANKU-Breast01的结果在ESMO大会重磅Late-breaking Abstract（LBA）环节公布，研究成果同步荣登《柳叶刀》（IF:109）主刊并全文发表。这是在乳腺癌领域，首个登上《柳叶刀》的中国创新药。

PANKU-Breast01数据显示，在既往经治的、不可切除局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌这类高难度患者中，伦康依隆妥单抗治疗组：

cORR、mPFS均翻倍，全球唯一；

mPFS延长4.2个月，稳居全球第一梯队。

PANKU-Breast01是唯一一个既实现ORR与PFS双双翻倍、又有相对成熟随访（17.8个月）的研究。更强有力的III期循证证据，支撑其重塑HR+/HER2-转移性乳腺癌后线格局。

这也意味着，乳腺癌中患者最多的亚型，再迎新变局。

患者最多的亚型，又迎来新变局

长期以来，乳腺癌HR+/HER2-都是肿瘤药企重点布局的领域，也是ADC密集突破的方向，HER2 ADC、TROP2 ADC纷纷入局。

原因并不复杂。一方面，HR+/HER2-是占比最高的分子亚型，约占全部乳腺癌的70%，临床需求庞大；另一方面，需求远未得到满足，尤其是内分泌经治的后线耐药患者。这类患者接受传统化疗，后线客观缓解率仅约14%–22.9%，中位无进展生存期约4个月。

也正因此，众多ADC都瞄准了这一难治领域。从III期注册临床结果看，伦康依隆妥单抗有望重塑格局。

首先，伦康依隆妥单抗具备强效缩瘤能力，cORR实现翻倍（40.5% vs. 20.2%），绝对提升20.3个百分点，在已公布的同适应症III期研究中差值最大。

其次，PFS获益实现翻倍。mPFS达到8.2个月，稳居全球第一梯队；延长绝对值4.2个月，处于已公布同适应症III期研究的最高档；疾病进展或死亡风险降低59%（HR=0.41）。

在mPFS和ORR方面均有显著提升，也让市场对于其后续OS的胜出更有信心和期待。

同时，伦康依隆妥单抗还具备覆盖面广的特点，针对HER2 IHC 0、1+、2+/ISH-三个亚组均有显著获益。其中HER2 IHC 0亚组的PFS获益HR为0.41，与总人群一致，这一点尤为关键。因为IHC 0是HER2表达最低的一档。传统的HER2 ADC以HER2本身为靶点，被严格限制在以IHC 1+或2+/ISH-定义的HER2-low范围内，够不到IHC 0这群"真阴性"患者。

更关键的是，伦康依隆妥单抗的安全性可控、可耐受。其常见不良反应以血液学毒性为主，不良反应谱清晰、可预期，≥3级TRAE恢复较快。在部分ADC较为棘手的间质性肺病（ILD）上，PANKU-Breast01中的发生率仅为1.1%，且均为1—2级。这也意味着，为其临床更广泛的应用提供现实基础。ADC药物的安全性一直是临床用药的一大痛点，已经获批同一适应症的HER2 ADC，因为停药率、ILD的发生率过高被市场诟病。

虽然上述结果，并没有头对头研究进行比较，但两个维度仍然体现了PANKU-Breast01结果的高含金量。

第一，入组患者与同类III期属同一高难度后线人群，整体呈现“早期即高危、生物学偏侵袭、既往接受过治疗的多线经治、体力状态偏差”的难治特征。入组人群为内分泌及CDK4/6抑制剂经治、既往1—2线化疗的HR+/HER2-患者，中位既往系统治疗线数为3。部分基线指标较同类试验更高危，例如80%患者既往接受过新辅助治疗。在临床中，早期乳腺癌（局限期）在规范治疗下接受过新辅助/辅助治疗后仍出现复发转移，或者在新辅助治疗后很快进展，往往提示其肿瘤生物学行为偏向高侵袭性、对内分泌或常规化疗原发耐药，属于“早期即高危”的难治人群。

第二，在已公布HR+/HER2-后线III期数据的同类研究中，PANKU-Breast01是唯一同时实现ORR与PFS翻倍、且随访相对成熟（17.8个月）的一项三期研究。非头对头情况下，获益趋势与之接近的研究，随访时间尚短，数据仍可能下修；随访已趋成熟的同类研究，PFS获益却相对有限，甚至未达到OS统计学终点。

也正因此，PANKU-Breast01有了更充分的证据，支持伦康依隆妥单抗成为HR+HER2-乳腺癌后线治疗新的标准方案。

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ADC的战线，从后线烧到了新辅助

在乳腺癌领域，类似伦康依隆妥单抗重塑格局的故事，近几年并不罕见。

在更多难治亚型中，ADC后线破局已是常态。即便被称为最凶险、缺乏有效靶点"的三阴性乳腺癌（TNBC）领域，也因为双抗ADC的出现带来了极大改变。伦康依隆妥单抗今年（2026 ASCO）公布的PANKU-Breast02研究数据，把TNBC后线治疗带上了新高度。

具体而言，PANKU-Breast02研究达到OS、PFS双终点阳性。其中，伦康依隆妥单抗组mPFS达8.5个月，显著优于化疗组的3.1个月，PFS绝对获益达5.4个月。8.5个月的mPFS，刷新了二线TNBC全人群III期研究的生存获益纪录。HR=0.29，疾病进展或死亡风险降低71%，也创造历史。

并且，该组mOS达15.9个月，而化疗组仅12.5个月（HR=0.60；P=0.0019），死亡风险降低40%。

对于mTNBC患者而言，这一疗效突破意义重大。仅凭其单药就能显著延缓疾病进展、延长总生存期，为这类患者带来更多生存希望。

事实上，不只是后线救火，更值得关注的是ADC正以极快节奏，从后线推到一线乃至辅助/新辅助治疗领域。DS8201从后线到早期仅用时7年左右。伦康依隆妥可能会创造更快的记录。

但乳腺癌早期治疗的江湖秩序仍有望变化。百利天恒在这个适应症领域的布局也不止伦康依隆妥单抗一款分子。其HER2 ADC药物T-Bren已在HER2+新辅助（对比TCbHP）与术后辅助强化（对比T-DM1）各开一项III期临床。

从定位来看，百利天恒将其视为DS8201的me-better分子，在连接子和载荷层面都做了创新。

相较常规连接子，T-Bren增加了一个酸性基团，以此提高ADC亲水性并降低分子聚集风险，从而提升药物在血浆中的总体稳定性。载荷层面，选用名为Ed-04的新型拓扑异构酶I抑制剂，临床前研究显示其细胞毒性更强、旁观者效应更显著，有望带来更强大的杀伤力。

今年7月1日，百利天恒启动了T-Bren与DS-8201头对头的二期临床试验，也证明了其信心。如果百利天恒的逻辑成立，未来早期乳腺癌治疗有望迎来更多选择。

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从单靶到双靶，一个时代的转身与加速

虽然全面提速，但ADC重塑乳腺癌格局，仍只是开始。

过去几年，乳腺癌领域的突破更多来自HER2、TROP-2单抗ADC。相较于裸抗，其靶向性更精准，细胞毒作用更强。

但局限也已经凸显。单抗ADC仅靶向单一抗原，一旦肿瘤下调或缺失该抗原，药物即难以识别。对于抗原表达不均的肿瘤，疗效同样受限。另一重限制来自工程端，部分载荷会带来ILD副作用。临床上，这限制了给药剂量与用药时长。

换句话说，ADC的机制层面，仍存在提升空间。事实上，伦康依隆妥单抗得以持续改写历史，就源于技术迭代。

首先是从单靶到双靶，带来多维度的改进。

第一层是更广泛的抗原覆盖。传统单抗ADC 依靠单一抗原结合发挥作用，其疗效与靶抗原的表达水平密切相关;伦康依隆妥单抗的两条抗原结合臂可同时结合EGFR与HER3，从设计上把“识别一个靶点"变成“识别一对受体”，疗效不再被单一靶抗原的表达丰度所束缚。

第二层是增强内化效率。双靶结合促使受体聚集、交联，内吞更充分，进入细胞的载荷更多。

第三层是双重信号阻断。EGFR与HER3均为驱动增殖的通路。但HER3本身缺乏酪氨酸激酶活性，需与EGFR形成异二聚体才能传递增殖信号一。双靶点恰好覆盖了这一功能单元:既同时阻断两条通路的信号传导，又通过双位点结合增强与肿瘤细胞的结合稳定性。

机制之外，另有两处设计关键。

一是链接子。ADC毒性偏高的一大来源，是链接子在血循环中断裂，载荷提前脱落。药物尚未抵达肿瘤即进入体循环，系统毒性升高，肿瘤局部浓度反而不足。

伦康依隆妥单抗采用Ac接头配合GGFG四肽链接子。其在血浆中保持稳定，减少提前脱落；进入肿瘤细胞后，经溶酶体酶释出载荷。这一改进，将系统暴露降低，肿瘤局部药物浓度升高。

二是载荷。ADC的杀伤能力取决于两点：递送的毒性分子是否充足，分子本身活性是否足够强。

伦康依隆妥单抗每个抗体偶联8个Ed-04分子（DAR=8），单次内吞递送的剂量密度更高。Ed-04为新型拓扑异构酶I抑制剂，抗肿瘤活性与旁观者效应均强于DXd。旁观者效应真正补足的是抗原异质性。载荷释放后穿透细胞膜，扩散至邻近细胞，低表达乃至不表达该抗原的肿瘤细胞一并被清除。

这也是为什么，伦康依隆妥单抗HR+/HER2-转移性乳腺癌、三阴性乳腺癌领域，都能出现相对统治力的数据。

随着伦康依隆妥单抗的持续突围，将推动更多药企加入新一代ADC竞争。ADC迭代的概念提出多年，双抗ADC长期缺少III期确证性结果。直到伦康依隆妥单抗多次阳性数据公布，行业才确认，双抗并非仅存于纸面优势。

对后来者，这是一份可参照的样本。对乳腺癌乃至更多癌种，ADC的下一段才刚开头。期待在百利天恒等领跑者的带动下，能看到更多重磅突破。