扩展HILUS试验：中心型与超中心型肺部肿瘤立体定向体部放疗毒性危险因素的汇总分析——中文译文

国际放射肿瘤学 ·生物学·物理学杂志 2023年第117卷第5期 第1222–1231页

临床研究

扩展HILUS试验：中心型与超中心型肺部肿瘤立体定向体部放疗毒性危险因素的汇总分析

Expanded HILUS Trial: A Pooled Analysis of Risk Factors for Toxicity From Stereotactic Body Radiation Therapy of Central and Ultracentral Lung Tumors

摘要

目的：对靠近中央气道的肿瘤实施立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy, SBRT）会带来高级别毒性效应，这是HILUS试验得出的结论。然而，该研究样本量小、事件数相对较少，限制了其统计学效能。因此，我们将前瞻性HILUS试验的数据与北欧国家在前瞻性研究之外接受治疗的患者的回顾性数据进行汇总，以评价毒性及高级别毒性效应的危险因素。

方法与材料：所有患者均接受56 Gy分8次治疗。纳入距气管、主支气管、中间支气管或叶支气管2 cm以内的肿瘤。主要终点为毒性，次要终点为局部控制（local control, LC）和总生存（overall survival, OS）。采用单因素和多因素Cox回归分析，评估临床及剂量学危险因素与治疗相关致死性毒性的关系。

结果：在纳入评价的230例患者中，30例（13%）发生5级毒性，其中20例为致死性支气管肺出血。多因素分析显示，气管支气管树的肿瘤压迫以及主支气管或中间支气管的最大剂量，是5级出血和5级毒性的显著危险因素。3年局部控制率和总生存率分别为84%（95% CI：80%~90%）和40%（95% CI：34%~47%）。

结论：气管支气管树的肿瘤压迫以及主支气管或中间支气管的高最大剂量，会增加8次分割SBRT治疗中心型肺肿瘤后发生致死性毒性的风险。中间支气管应采用与主支气管相似的剂量限值。© 2023 Elsevier Inc. 版权所有。

引言

对于靠近中央结构的肺肿瘤，SBRT是一个令人关注的领域，因为其毒性发生率升高，包括致死性事件，主要表现为支气管肺出血和肺炎。在其他治疗选择缺失的情况下，为在保持较高局部肿瘤控制的同时降低严重不良反应的风险，人们采用了风险适应性分割方案。然而，现有关于该治疗策略的报道并不一致，且主要基于回顾性研究，所用分割方案、处方等剂量线及中心性（centrality）定义各不相同。能够指导如何在中心型及超中心型肺肿瘤SBRT中避免不可接受的致死性毒性的前瞻性试验仍十分匮乏。

中心型肺肿瘤SBRT后放射性支气管毒性的发病机制尚不清楚。支气管壁的损伤似乎呈剂量依赖性，据报道与肿瘤和支气管之间的距离相关，也与气管支气管树（即气管、主支气管、中间支气管和叶支气管）所受的高吸收剂量相关。这与临床观察一致：所谓超中心型肿瘤因靠近气管和主支气管，发生高级别毒性效应的风险升高。然而，气管支气管树各部位耐受剂量以及SBRT后剂量与各级毒性之间的关系仍不明确。

在前瞻性2期HILUS试验中，我们对位于近端支气管树（proximal bronchial tree, PBT）1 cm以内的超中心型肿瘤行56 Gy/8次SBRT（处方给予计划靶体积[planning target volume, PTV]，剂量分布不均匀），结果显示致死性毒性发生率高，主要表现为支气管肺出血；PBT定义为气管最远端2 cm、主支气管、中间支气管和叶支气管。然而，该试验受样本量小、事件数相对较少的限制，无法对高级别毒性效应的危险因素进行多因素分析。鉴于该治疗毒性谱的严重性和临床后果，在不使患者承担不必要风险的前提下，于前瞻性环境中进一步评估是困难的。为更好地理解该治疗后高级别毒性的危险因素，我们将前瞻性HILUS患者队列与回顾性队列进行了扩展，后者为在日常临床工作中采用相同分割方案治疗、肿瘤病灶位于气管支气管树（即PBT所含亚结构及全部气管）2 cm以内的患者。分析的主要终点为高级别毒性效应，次要终点为局部控制（LC）和总生存（OS）。两项研究均获得伦理批准（2011/676-31/3、2019-06046）。

方法与材料

患者队列

所有患者均来自9个北欧中心，于2010年至2018年间因肿瘤位于气管支气管树2 cm以内而接受7 Gy×8次SBRT技术治疗。其中65例患者来自前瞻性HILUS试验，165例构成回顾性扩展队列。在前瞻性HILUS试验中，患者按方案每3~6个月随访和评估。在回顾性扩展队列中，患者按临床常规随访，患者、肿瘤及治疗特征均从病历中回顾性收集。毒性采用常见不良事件术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）4.0版分级。肿瘤疗效由中心统一采用RECIST 1.1标准评估，局部复发定义为 PTV 肿瘤增大。按肿瘤与气管支气管树的距离，将肿瘤分层如下：A组：距主支气管或气管远端2 cm≤1 cm；B组：距叶支气管≤1 cm但距主支气管>1 cm；C组：距气管支气管树1~2 cm；D组：肿瘤距气管1 cm且距隆突>2 cm。A~D组见Fig. E1（图E1）。

剂量学数据收集

不同治疗中心使用不同的治疗计划系统，但均采用B型剂量计算算法（AAA或CC）（表E1）。所有剂量-体积直方图（dose-volume histogram, DVH）均按α/β = 3 Gy转换为2 Gy分次等效剂量（equivalent dose in 2-Gy fractions, EQD2）。

2例患者仅纳入结局分析，因技术问题被排除于剂量学分析。10例患者因肿瘤生长导致治疗计划CT上叶支气管位置无法辨认，无法评价叶支气管剂量。另有1例患者因同侧叶支气管勾画缺失而被排除于该项剂量学分析。这11例患者中有3例发生5级出血。对于10例在大体肿瘤体积（gross tumor volume, GTV）内无法辨认叶支气管的患者，按支气管受压处理。

不同放疗方案剂量的合成

45例患者（其中43例纳入剂量学分析）在HILUS治疗之外还接受过其他放疗（常规放疗或SBRT），估计对主支气管的剂量贡献>2 Gy。10例患者在HILUS治疗前接受过放疗，14例同期接受放疗，17例在随访期间追加放疗。另有3例患者在HILUS治疗前及随访期间均接受过放疗，1例患者在HILUS治疗同期及随访期间均接受放疗。必要时对治疗计划CT进行刚性配准，并在提取DVH前计算累积剂量矩阵。对于非与HILUS治疗同期实施的放疗（n = 40），剂量矩阵在合成前转换为EQD2；对于与HILUS治疗同期实施的放疗（n = 3），剂量矩阵按物理剂量相加，随后导出总和计划的DVH。剂量累积未考虑疗程间的修复。物理剂量转换为EQD2时，2个中心使用MIM软件（MIM Software Inc），其他中心均使用自制程序将剂量矩阵换算为EQD2。

SBRT

SBRT方法学此前已有详细介绍，表E1列出了本队列所用SBRT技术的细节。简言之，立体定向体架是最常用的体位固定装置。肿瘤运动通过透视（16例）或4维（4D）CT（214例）评估。若肿瘤运动在任何方向上超过5~10 mm，则在条件允许时采用腹部加压，并在加压后重新评估运动。研究期间根据各中心方案采用两种不同策略：GTV/临床靶体积（clinical target volume, CTV）—PTV策略，或内靶体积（internal target volume, ITV）—PTV策略。在GTV/CTV—PTV策略中，最常见的PTV外放为GTV/CTV横向5 mm、纵向10 mm。若该外放不足，则增大外放以覆盖4D CT测得的肿瘤运动全幅度（如采用则包括腹部加压）。而在ITV—PTV策略中，PTV外放为自ITV向各方向外放4~5 mm，ITV定义为GTV/CTV加上与4D CT测得的肿瘤运动全幅度相对应的边界。表E1列出了各中心采用的外放。共有12例患者（GTV/CTV—PTV策略）采用了增大的外放：9例在纵向上增大（最大至15 mm），3例在横向上增大（最大至10 mm）。

治疗计划CT在随机呼吸时相以2~5 mm层厚扫描，每日影像引导采用锥形束CT。治疗周期约2周。治疗处方为56 Gy/8次，处方给予包绕PTV周边的等剂量线。剂量分布通常不均匀，靶区中心的最大剂量常达到处方剂量的150%左右。GTV最大剂量与平均剂量的分布见图E2。

危及器官（organs at risk, OAR）包括肺、食管、心脏、脊髓和气管支气管结构。治疗计划期间，各中心按本中心方案勾画OAR。分析前，由1名胸部放射科医师监督，按HILUS方案对所有患者的支气管结构进行回顾性重新勾画8。在轴位、矢状位和冠状位上一致地测量受治肿瘤（GTV）与气管壁、主支气管壁及叶支气管壁（含中间支气管）外轮廓之间的最短距离。气管支气管树肿瘤压迫定义为治疗计划CT上由肿瘤引起的压迫导致气管支气管结构内腔狭窄。治疗计划一般采用6 MV光子（表E1）。前瞻性试验中的患者按HILUS方案施加剂量限值，而回顾性扩展队列中的患者有时采用个体化调整的限值（表E2）。

统计方法

所有连续变量均报告中位数和四分位间距（IQR下限~IQR上限）。5级毒性和5级出血的累积发生率采用Kaplan-Meier法估计，并建立单因素（univariable analysis, UVA）和多因素（multivariable analysis, MVA）Cox回归模型，以识别这些终点的独立预测因素。在UVA中检验临床危险因素以及气管支气管树各解剖层面（图E3）的近似最大剂量（定义为最热0.001 cm3体积所受的最低剂量，即D0.001cc）。MVA纳入的变量（支气管剂量、肿瘤大小和气管支气管树肿瘤压迫）依据临床相关性并结合UVA结果选择。考虑到事件数有限，最多考虑3个预测变量，且仅纳入1个剂量学变量。MVA模型性能（C统计量）的内部验证采用bootstrap分析。OS和LC采用Kaplan-Meier法估计。所有检验均为双侧，P值<5%视为差异有统计学意义。统计分析使用R 3.6.1版完成30。

中间支气管作用的亚组分析

分析过程中观察到，B组发生5级出血的患者中83%（n = 5）肿瘤位置靠近中间支气管，导致该支气管受到高剂量，而被视为主要OAR的主支气管和气管最大剂量均低于60 Gy（EQD2）。因此我们假设，作为OAR，中间支气管应被视为主支气管而非叶支气管。该假设通过2个Cox回归模型进行检验，模型中中间支气管分别与主支气管或叶支气管合并。前者的C统计量在5级出血（P<.001）和5级毒性（P=.041）中均更高，证实作为OAR，中间支气管应与主支气管归为一组（表E3、图E4）。因此，MVA选用的剂量参数为包含中间支气管的主支气管D0.001cc。

结果

患者队列描述

研究队列特征见表1和表E4。共230例患者纳入分析，并如前所述分为A组（n = 107）、B组（n = 83）、C组（n = 35）和D组（n = 5）。性别分布均衡（男性49%，女性51%），大多数患者体能状态（performance status, PS）为0~1级（77%）。

在238个接受治疗的肿瘤中，最常见的诊断是肺癌（176例，占全部治疗患者的77%）。肿瘤与气管支气管树任何部位之间的最短距离中位数为2 mm（0~9 mm）。肿瘤最大径的中位值为35 mm（24~45 mm），GTV物理平均剂量的中位值为78 Gy（74~80 Gy）（图E2）。10%（n = 23）的患者存在肿瘤压迫气管支气管树任何部位的情况（压迫主支气管及气管n = 1，主支气管n = 3，主支气管及叶支气管n = 5，叶支气管n = 14）。共有21%（n = 45）的患者接受过其他放疗，致使主支气管受照剂量超过2 Gy。

毒性

最严重级别不良事件概况见表2。最常见的不良反应为低级别呼吸困难与咳嗽。15%（n = 34）的患者记录到最高级别为3~4级的毒性，13%（30例）的患者发生5级毒性。2例5级出血患者各额外发生1起5级事件（分别为心功能衰竭和肺炎），但分析中仅计5级出血。在23例气管支气管树肿瘤压迫的患者中，10例（43%）发生5级毒性（压迫主支气管及气管n = 1，主支气管n = 3，叶支气管n = 6），其中6例（26%）为5级出血（压迫主支气管n = 1，叶支气管n = 5）。SBRT后至任何5级毒性的中位时间为14个月（8~21个月），至5级出血的中位时间为15个月（11~22个月）（图1显示5级毒性与5级出血的累积发生率）。

5级出血发生于分层为A组（n = 14）和B组（n = 6）的患者，其中5例B组患者所治病灶位于中间支气管1 cm以内。当主支气管或中间支气管的D0.001cc低于92 Gy（EQD2）时，未观察到5级出血（图E4）。5级呼吸衰竭发生于A组6例、B组1例、C组1例患者。5级毒性的详细资料见表E5。

剂量学数据

对于整个队列，主支气管或中间支气管的D0.001cc中位数为98 Gy（48~132 Gy，EQD2）。对于发生5级出血的患者，相同结构的中位D0.001cc为119 Gy（103~143 Gy，EQD2）。表3分别汇总了气管支气管树各结构的D0.001cc。

结构

中位数，Gy

均值，Gy

IQR，Gy

范围，Gy

气管†

24

35

8-59

0-176

主支气管†

77

76

37-107

1-211

主支气管+中间支气管†

98

96

48-132

1-228

5级出血：主支气管+中间支气管†,‡

119

134

103-143

92-228

叶支气管§

138

129

79-184

1-301

叶支气管+中间支气管§

142

131

79-185

1-301

全部气管支气管结构§

144

137

91-185

18-301

5级毒性的单因素分析

UVA结果见表4（概要）和表E6（完整分析）。对于5级出血和总体5级毒性，气管支气管树肿瘤压迫、肿瘤-支气管距离以及各支气管所受剂量均为显著危险因素。此外，PTV与叶支气管或中间支气管重叠对5级毒性亦有统计学意义。而所有临床或肿瘤相关危险因素对所关注结局均未显示统计学意义。

多因素分析

MVA结果见表5。5级出血和5级毒性的显著变量为包含中间支气管的主支气管D 0.001cc （P<.01）以及气管支气管树肿瘤压迫（P分别为.05和.02）。肿瘤大小在MVA中无统计学意义。

5级毒性多因素分析

局部控制

局部控制按肿瘤分析（n = 236）。8例患者治疗了2个HILUS靶区（A组11个病灶、B组2个病灶、C组3个病灶），另有2例患者在SBRT后未进行影像学评估。发生5级毒性的患者中，无1例在末次影像学检查时显示局部进展征象。整个队列1年、3年和5年LC率分别为92%（95% CI：88%~96%）、84%（95% CI：80%~90%）和78%（95% CI：70%~86%）（图E5）。

生存

整个队列1年、3年和5年OS率分别为78%（95% CI：72%~83%）、40%（95% CI：34%~47%）和27%（95% CI：22%~34%）（图E6）。

本项汇总分析基于前瞻性数据以及来自北欧国家200余例患者的真实世界数据，结果显示：对中心型肺病灶行8次分割SBRT方案治疗伴有较高的高级别毒性，主要表现为致死性支气管肺出血。分析进一步突显：这些出血事件主要见于距主支气管或中间支气管1 cm以内的肿瘤，而主支气管或中间支气管的近似最大剂量，以及气管支气管树任何部位的肿瘤压迫，都是需要考虑的重要危险因素。这是新颖而有价值的临床信息，有助于加深对如何治疗中心型肺肿瘤的理解。

胸部SBRT后的致死性毒性，最常见报道包括放射性肺炎、肺炎、呼吸衰竭和支气管肺出血。与此一致，本研究中报道的最常见5级毒性为支气管肺出血（n = 20）。迄今为止，探讨气管支气管剂量与SBRT后致死性毒性相关性的研究数量有限。SBRT后气管支气管树各结构的耐受剂量尚无精确界定，但当这些结构所受剂量>100 Gy（EQD2）时致死性毒性更为常见，且通常表现为SBRT后的晚期不良反应（6个月之后）。在Tekatli等的研究中，6%（11例）的患者在12次或更少分次的SBRT后发生5级出血。对于整个队列，包含中间支气管的主支气管最大剂量中位数为103 Gy（范围23~334 Gy，EQD2），叶支气管为119 Gy（范围23~416 Gy，EQD2）。该研究未专门报道5级出血病例中支气管各亚结构的最大剂量。在一项纳入250例患者、分次为3~12次的SBRT系统评价中，全部5级毒性的55%（11例）为支气管肺出血。同一综述中，PBT最大剂量>108 Gy（EQD2）与严重毒性风险增加相关，而当相同结构的最大剂量<84 Gy（EQD2）时未见高级别毒性报道。前瞻性HILUS试验启动时，支气管耐受剂量尚不明确；若当时施加更严格的剂量限值，严重毒性发生率可能更低。目前正在开展工作，利用锥形束CT图像勾画每日剂量，以更准确地估计支气管结构的实际受照剂量，从而发现那些由OAR邻近陡峭剂量梯度导致意外热点的病例。

尽管将中间支气管归类为主支气管还是叶支气管尚存争议，本研究结果表明，作为放疗OAR，中间支气管应与主支气管归为一类（表E3、图E4）。中间支气管的管径与主支气管相当，且明显大于叶支气管。SBRT后发生放射性损伤的倾向似乎取决于支气管结构的口径：与较小支气管（即叶支气管和段支气管）相比，较大支气管（如主支气管和中间支气管）发生严重临床毒性更为关键。气管支气管树的解剖结构以及既往的剂量-体积分析提示该OAR为串联组织，这正是本分析聚焦于近似最大剂量的原因。

将中间支气管归于主支气管可更好预测5级出血

主支气管+中间支气管VS叶支气管（模型A）与主支气管VS中间支气管+叶支气管对比，将中间支气管归入主支气管可更好预测5级出血

肺肿瘤若不予治疗，发生致死性出血的风险为8%~12%。本研究中，20例（9%）患者在SBRT后发生5级出血。所报告的事件数或许可被认为较少，但从临床角度看，其在患者中占相当比例，对于一种旨在改善患者结局的治疗而言是不可接受的。然而，非小细胞肺癌同步放化疗后，致死性出血风险据报道为2%~3%；若存在鳞状细胞分化（squamous cell differentiation, SCC）和肿瘤空洞形成等危险因素，该风险可升高至37%。

在本分析中，我们未发现原发性肺癌伴SCC或使用具有抗血管作用的药物与出血风险增加之间存在显著相关性（表E6），而这两者此前被认为与SBRT后出血风险增加相关。纳入分析的患者数量有限（5例SCC患者、14例使用抗血管药物者）以及回顾性研究设计，可能影响了上述解读。

3例死于5级出血的患者未能纳入中间支气管作用的亚组分析，因为在CT图像上无法在肿瘤内定位叶支气管。这些出血的原因是叶支气管所受高吸收剂量，还是肿瘤侵犯支气管壁，尚不清楚。然而，我们不能排除叶支气管剂量对该不良反应的发生有所贡献。在没有支气管镜验证的情况下，通过影像学判断肿瘤是侵犯支气管壁（腔内生长）还是仅从外部压迫支气管，可能是困难的。在本研究中，气管支气管树任何部位的肿瘤压迫是SBRT后5级毒性和5级出血最显著的独立危险因素，分别存在于全部5级毒性的33%（10例）和全部5级出血的30%（6例）中。

在发生5级出血并伴气管支气管树肿瘤压迫的患者（n = 6）中，无1例在末次影像学检查时显示局部进展征象。然而，要判断SBRT后的致死性事件是由放疗本身所致，还是肿瘤生长累及气管支气管树某一亚结构的结果，仍是一项挑战。受治肿瘤与PBT之间的距离也被报道为SBRT后严重毒性的危险因素，这与本研究结果一致（表E6）；但由于我们将距离视为气管支气管树结构受照剂量的替代指标，故未将距离作为危险变量纳入MVA。鉴于SBRT后5级毒性风险似乎取决于OAR所受吸收剂量，可根据OAR的存在调整不均匀靶区剂量进行剂量提升，从而在遵守严格剂量限值的同时仍使肿瘤获得较高的平均剂量。

已有报道，食管最大剂量达80~118 Gy（EQD2）后可发生瘘，并伴有食管穿孔和出血的风险。本研究中，1例患者在食管意外受到211 Gy（EQD2，计划剂量）最大剂量后发生5级气管食管瘘。此外，队列中2例患者分别在心脏受到21 Gy和0.5 Gy（EQD2）最大剂量后发生5级心脏毒性事件。报道SBRT后严重放射性心脏毒性的研究很少，但即使心脏下部受到极低剂量（<5 Gy）照射，也与SBRT后生存下降相关。本研究中放射性肺炎的发生率为14%（3例发生3~5级事件），与周围型肺肿瘤SBRT的研究相当，其表现从轻微到偶有致死性事件不等。然而，SBRT后影像学上所见炎症反应在一定程度上是高剂量治疗区内自然且可预期的事件，有时难以区分放射性肺炎与肺炎55，后者在本研究中报道比例为14%。

局部控制与总生存

既往报道的中心型及超中心型肺肿瘤SBRT后较高的LC率13,14,20在本研究中得到证实，从而支持SBRT是该组患者的有效局部治疗手段。然而，高LC率并不能弥补致死性不良反应。在看待OS率时，必须考虑到该队列既包含接受根治性治疗的患者，也包含转移性疾病患者。

优势与局限性

解读本研究的总体结果时，必须考虑到其部分回顾性性质，即回顾性队列中患者的毒性评估为回顾性判断且随访未标准化。在回顾性队列中，部分病例对靶区采用了个体化调整的剂量覆盖以保护OAR。此外，多中心设计可能导致数据登记存在差异（如PTV边界定义），而所用剂量计算软件不同亦为一项局限。同时，以现有知识和技术水平衡量，2010—2018年治疗期间SBRT方法学可能存在的缺陷，可能导致OAR受到意外的高剂量、毒性增加，以及计划剂量与实际投照剂量之间可能存在较大差异56。同样，本研究所采用的处方与勾画模式可能导致支气管出现潜在剂量热点，部分原因是对支气管树的某些部位缺乏剂量限值。这也可能影响了毒性反应的发生率。自前瞻性HILUS方案制定以来，人们对支气管树作为可能的关键OAR有了更多认识，这如今促使我们采用可缩小PTV边界的技术治疗超中心型肺肿瘤（例如使用磁共振直线加速器的自适应放疗）。如前所述，目前正在开展工作，以评估本研究中支气管计划剂量的不确定性。此外，治疗计划CT图像的质量（分辨率低于诊断CT标准）可能影响勾画支气管结构时的准确性。同时，对支气管肿瘤压迫程度的估计（如管腔缩窄百分比）缺乏精确性。OS较短，加上毒性多在晚期出现，若患者生存更久，也可能低估了真实的毒性发生率。然而，本研究的明显优势在于纳入患者数量多，且均按同一方案接受同质化治疗，其中OAR和支气管结构的勾画以标准化方式进行，并由1名胸部放射科医师监督。

结论

主支气管或中间支气管的最大剂量以及气管支气管树的肿瘤压迫，是中心型及超中心型肺肿瘤按PTV周边处方56 Gy/8次SBRT后发生5级出血的预测因素。对于距主支气管或中间支气管1 cm以内的肿瘤，只有在对这些器官施加严格剂量限值的前提下，才应采用本研究所用的分割方案进行治疗。

一、文章重要观点/结论

1. 采用56 Gy分8次（7Gy×8次）SBRT治疗中心/超中心型肺肿瘤，致死性5级毒性发生率13%，其中最主要死亡原因为致死性支气管肺出血（20例，占总患者9%）。

2. 两个独立危险因素显著升高5级出血及5级毒性风险：①气管支气管树被肿瘤压迫；②主支气管+中间支气管受到高最大剂量(D₀.₀₀₁cc，EQD2)。

3. 中间支气管在放疗危及器官（OAR）归类上应当等同于主支气管，而不是叶支气管；中间支气管需要执行和主支气管一致的剂量限值。

4. 观察到：主支气管+中间支气管D₀.₀₀₁cc(EQD2)低于92 Gy时，没有出现5级出血病例。

5. 该分割模式局部控制效果尚可：3年局部控制率84%，但总生存不理想，3年总生存率仅40%；高局部控制不能抵消致死性不良反应风险。

6. 对于距离主支气管/中间支气管1 cm以内的肿瘤，如果要使用该8次分割SBRT方案，必须对主支气管+中间支气管执行严格剂量限制，否则不建议使用该方案。

7. 传统临床怀疑的危险因素（鳞癌组织学、抗血管生成药物使用），本研究中未证实是出血独立危险因素。

二、支持观点与结论的理由

1. 样本队列基础：合计230例同质处方患者，65例来自前瞻性HILUS Ⅱ期试验，165例为回顾性真实世界队列，全部统一使用56Gy/8次分割方案，来自北欧9个医学中心。

2. 标准化终点评估

- 毒性统一采用CTCAE4.0；肿瘤疗效统一使用RECIST1.1标准集中评估；

- 所有支气管危及器官由胸部放射科医师监督下统一重新勾画，减少不同中心勾画偏倚。

3. 剂量学严谨处理

- 所有DVH转换为EQD2(α/β=3Gy)；

- 对既往/同期/后续接受过其他放疗的患者做剂量矩阵刚性配准、累积剂量计算，把其他放疗对支气管的剂量贡献纳入分析；

- 使用D₀.₀₀₁cc（最热0.001 cm³体积剂量，近似最大剂量），匹配支气管属于串联型危及器官的生物学特点。

4. 统计学证据

- 单因素Cox回归提示：肿瘤压迫、支气管最大剂量、肿瘤‑支气管距离均与5级出血相关；

- 多因素Cox回归证实：肿瘤压迫、主支气管+中间支气管D₀.₀₀₁cc是5级毒性、5级出血的独立预测因子，肿瘤大小无独立预测价值；

- 通过2套Cox模型对比、C‑统计量比较，证明把中间支气管和主支气管合并，模型预测能力显著更高；

- Bootstrap内部验证评估模型性能。

5. 临床现象佐证：B组（靠近叶支气管）发生5级出血的患者83%病灶邻近中间支气管，但传统定义的主支气管剂量并不高；提示中间支气管损伤才是出血根源。

三、方法学值得学习之处

1. 前瞻性+回顾性汇总pooled分析设计：原有前瞻性HILUS样本量小、终点事件少，不足以做多因素分析；加入同治疗方案的回顾性真实世界队列扩大样本，解决前瞻性研究入组困难、致死毒性很难做大样本前瞻试验的现实难题。

2. 统一标准化的危及器官勾画：多中心原始勾画存在差异，事后由专人监督统一重新勾画靶区/OAR，极大降低勾画异质性，是胸部放疗多中心剂量学研究非常关键的操作。

3. 充分处理多重放疗的剂量叠加问题：考虑患者既往、同期、后续放疗，通过图像配准做累积剂量矩阵计算，而不是只用本次SBRT计划剂量，还原支气管真实总受照剂量。

4. 针对串联器官选择合适剂量参数：支气管属于串联组织，不使用平均剂量、Vx，选用D₀.₀₀₁cc（小体积最大剂量）作为主要剂量学参数，符合放射生物学特点。

5. 亚组假设检验思路：观察到临床现象后提出假设（中间支气管应归为主支气管），构建两套竞争统计模型，用C‑statistic对比验证假设，而不是仅做描述。

6. 剂量统一转换EQD2：所有剂量‑体积直方图统一换算为2Gy等效剂量，方便毒性对比。

7. 统计上控制模型变量数量：因终点事件有限，多因素Cox每个模型控制预测变量数量，避免模型过拟合，同时采用bootstrap做内部验证。

四、研究存在的不足

1. 混合回顾性队列，并非全部为前瞻性数据：回顾组随访不是标准化方案，毒性事件依靠病历回溯，可能存在漏报毒性；不同中心计划会个体化调整OAR剂量限值，存在选择偏倚。

2. 时代局限性：患者治疗时间为2010‑2018年，放疗技术相对老旧；无每日自适应放疗，没有考虑分次内解剖改变、每日实际照射剂量，只用计划CT的计划剂量，计划剂量和实际支气管受照剂量可能存在差异。

3. 影像判断的局限：仅依靠CT影像区分“肿瘤外部压迫支气管”和“肿瘤腔内侵犯支气管”，没有支气管镜作为金标准；肿瘤压迫仅定性，没有管腔狭窄的定量分级。

4. 部分病例剂量学数据缺失：部分病例肿瘤完全包埋支气管，CT无法辨认支气管解剖，只能做“受压”的定性判定，无法得到精确DVH。少数致死出血病例无法纳入剂量学亚组分析。

5. 外部验证缺失：仅做bootstrap内部验证，无独立外部队列验证该剂量阈值（92 Gy EQD2）；该阈值仅为本队列观察到的界值，不能直接当作临床硬性截断点。

6. 部分既往危险因素无法充分否定：怀疑的危险因素（鳞癌、抗血管药物）阳性病例数少，统计效能不足，不能完全排除其出血风险，只能说本队列没有看到显著相关性。

7. 总生存混杂因素：队列同时包含根治性原发肺癌以及转移瘤患者，OS结果混杂不同疾病分期。

五、对临床工作与科研的启发

✨临床工作

1. 中心/超中心型肺肿瘤SBRT风险分层

- 治疗前评估CT：重点看是否存在肿瘤压迫气管‑支气管树，该患者属于致死出血高危人群；

- 中间支气管不能当作普通叶支气管看待，计划评估时必须单独关注/归入主支气管一起审核最大剂量，不能只看主支气管、气管，忽略中间支气管热点；

- 使用56Gy/8次分割方案时，警惕主支气管+中间支气管D₀.₀₀₁cc(EQD2)接近/超过92‑100 Gy；距离主支气管、中间支气管1 cm内病灶，该分割方案要严格限制支气管剂量，否则考虑换用更保守分割（更多分次、降低单次剂量）。

2. 晚期毒性随访意识：致死性出血是晚期毒性，中位发生时间14‑15个月，不要只关注治疗后前半年，长期随访中需要警惕咯血，即使局部肿瘤控制良好，仍然会出现放疗相关致死支气管出血。

3. 高局部控制≠治疗安全：即使SBRT能很好控制肿瘤，依然要权衡致死毒性风险；对于中央气道邻近肿瘤，不能一味追求肿瘤剂量提升。

✨科研启发

1. 真实世界汇总pooled研究思路：当严重致死性不良反应，很难开展大样本纯前瞻性试验时，可以把同方案前瞻性队列+高质量回顾队列合并分析，但必须注意统一OAR勾画、统一终点定义，降低多中心异质性。

2. 串联型器官剂量学研究要点：对气管、支气管、脊髓这类串联危及器官，优先关注小体积最大剂量参数（D₀.₀₀₁cc/D₀.1cc），而不是平均剂量。

3. 临床现象驱动科研假设：从临床病例观察（B组出血集中在中间支气管附近）出发提出假设，再通过统计模型对比验证，是很好的临床科研模式。

4. 剂量学研究必须考虑既往放疗累积剂量：胸部肿瘤患者既往接受过放疗，不能只分析本次计划DVH，需要图像配准计算EQD2累积剂量。

5. 临床阈值解读要谨慎：单队列得到的剂量界值（如92Gy EQD2）只能作为参考警示值，不能直接写进指南硬性标准，需要后续外部队列验证。

6. 临床风险因素：不能简单照搬既往文献结论；既往文献报道危险因素，在新队列可能因为样本、治疗技术不同，不一定重复出现。

◆崔伟医生 个人简介 ◆

介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获2021、2022、2024年度“年度好大夫”称号

• CSCO“35 under 35”优秀青年肿瘤医生全国百强

• “健康中国2030”肝癌介入科普行动专家顾问团成员

• 《经皮胆道腔内射频消融治疗恶性胆道梗阻中国专家共识》执笔人

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告

门诊信息

周三上午：院本部微创介入科肺结节与肺癌门诊 509诊间

周三下午：院本部东川肿瘤综合介入门诊 433诊间

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