J Biol Chem丨EPG5通过双重机制调控铁自噬与细胞铁稳态

铁是人体细胞必不可少的微量元素，参与能量代谢、DNA合成修复及氧化还原反应等多种生物学过程。然而，过量的游离铁可引发氧化损伤甚至导致铁死亡。细胞内的铁分布在铁蛋白、含铁血黄素（hemosiderin）和游离铁池（labile iron pool, LIP）等多个区室，维持不同组分之间的铁离子动态平衡对细胞正常功能至关重要。

铁自噬（ferritinophagy），即铁蛋白的自噬性降解，是调控细胞铁稳态的重要途径。铁蛋白通过自噬受体NCOA4识别并促进其形成凝聚体，随后被递送至溶酶体降解，释放铁离子供细胞重新利用。已有研究表明，铁自噬可通过巨自噬（macroferritinophagy）和内体微自噬（endosomal microferritinophagy）两种途径完成【1】，但不同自噬基因如何参与这一过程、又如何影响细胞内铁的分布，仍不完全清楚。EPG5是介导自噬体与溶酶体融合的关键蛋白，其突变可导致人类Vici综合征。近期研究不仅发现EPG5参与内吞运输【2】，还发现部分EPG5缺陷病人出现脑部铁沉积【3】。提示其可能通过多种途径调控细胞内铁稳态。

近日，云南大学生命科学学院路群团队在Journal of Biological Chemistry发表题为EPG5 orchestrates iron compartmentalization through dual regulation inmacroferritinophagy的研究论文。该研究发现，EPG5通过调控铁蛋白巨自噬及内吞运输影响细胞内铁离子的分布，揭示了自噬基因在维持铁稳态中的新功能。

该团队发现，铁过载会抑制细胞自噬通量，而自噬参与铁蛋白降解和铁离子从铁蛋白向含铁血黄素的运输。通过系统比较不同自噬基因的功能，研究人员发现，EPG5缺失显著减少铁过载时含铁血黄素的积累，同时增加细胞内活性铁池，但对铁蛋白结合铁的影响较小。这一表型与自噬基因ATG5、ATG14缺失或WDR45敲降对铁组分分布的影响不同，表明不同自噬基因在细胞铁稳态调控中发挥不同作用。EPG5缺失导致铁蛋白及自噬受体NCOA4异常滞留于增大的自噬体中；同时，转铁蛋白受体TfR1和铁输出蛋白FPN也异常积累于内吞体中。这些结果表明EPG5通过调控铁自噬和内吞运输共同维持细胞铁稳态。

进一步研究发现，EPG5缺失诱导TBK1激酶磷酸化激活，并促使其定位至铁蛋白凝聚体。敲除TBK1后，铁蛋白凝聚体明显增大，其进入自噬体及后续降解的过程进一步受阻，表明TBK1能够在EPG5功能缺失时发挥调控铁自噬的代偿作用。结合磷酸化蛋白质组学和生化实验，研究人员发现，EPG5缺失伴随选择性自噬受体NCOA4和TAX1BP1多个位点的磷酸化，且TBK1可直接与NCOA4相互作用并促进TAX1BP1的磷酸化，这些效应通过调节铁自噬受体的同源寡聚化影响铁自噬通量。上述结果揭示了EPG5缺失后，激活的TBK1-NCOA4/TAX1BP1轴部分补偿了铁自噬缺陷的分子机制。

该研究揭示了EPG5在细胞铁稳态调控中的双重作用，并发现了TBK1等介导的代偿机制能够在自噬功能受损时部分维持铁蛋白降解。这些发现不仅拓展了对EPG5功能的认识，也为理解相关疾病中自噬功能障碍和铁代谢异常之间的联系提供了新的研究思路。

云南大学生科院生命科学中心路群研究员为该论文通讯作者，云南大学生科院本科生陈逸伦（已毕业）为第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2026.113646

制版人：十一

参考文献

1. Ohshima, T., Yamamoto, H., Sakamaki, Y., et al. (2022). NCOA4 drives ferritin phase separation to facilitate macroferritinophagy and microferritinophagy.J Cell Biol, 221(10): e202203102. DOI: 10.1083/jcb.202203102.

2. Yuan, C., Dong, H., Wu, C., et al. (2025). EPG-5 regulates TGFB/TGF-β and WNT signalling by modulating retrograde endocytic trafficking.Autophagy, 21(9): 1995-2008. DOI: 10.1080/15548627.2025.2485420.

3. Dafsari, H. S., Deneubourg, C., Singh, K., et al. (2025). Mutations in the Key Autophagy Tethering Factor EPG5 Link Neurodevelopmental and Neurodegenerative Disorders Including Early-Onset Parkinsonism.Ann Neurol, 98(5): 932-950. DOI: 10.1002/ana.78013.

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