西湖大学邓力团队JACS：金鸡纳碱二季铵盐催化的α-氰基酮亚胺与烷基溴的不对称烷基化反应

概述

近日，西湖大学理学院邓力团队在著名化学期刊《美国化学会志》上发表了题为“Asymmetric Alkylation of α-Cyanoketimines with Alkyl Bromides Catalyzed by Bis-Cinchonium Salts”的研究论文（DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.6c17310）。

SN2反应是有机化学中最基本的成键反应之一，也是制药、化工和材料科学等领域的常用合成工具。邓力团队开发了一类新型金鸡纳碱二季铵盐催化剂，以此实现了α-氰基酮亚胺与烷基溴的催化不对称SN2烷基化反应。该反应对亲核试剂和亲电试剂均表现出良好的兼容性，为手性α,α-双烷基氨基腈的合成提供了一种新颖且实用的合成策略。此外，理论计算研究表明，该金鸡纳碱二季铵盐催化剂可同时与参与反应的两个底物形成多类型和多位点弱键相互作用，以识别和活化氰基酮亚胺和烷基溴，并将其预组织形成高度类似于反应过渡态的催化剂-底物络合物，以此促成高对映选择性SN2反应进行，从而实现高效催化。上述二季铵盐新催化剂的发明和其催化机制的解析为不对称催化烷基化反应研究提供实例借鉴以及新的指导思路。西湖大学曾轶群博士和于洋助理研究员为共同第一作者，西南科技大学罗济生教授和西湖大学徐益明讲席教授邓力为文章通讯作者。

背景

上世纪90年代，不对称SN2烷基化反应的催化研究取得重要进展。例如，Dolling、O'Donnell、Corey、Lygo、Maruoka和Park等课题组先后开发了一系列手性季铵盐催化剂，实现了C–C键构建的催化不对称SN2反应。然而，尽管在过去的三十多年中，不对称催化的C-C成键加成反应的研究取得了巨大的成功，SN2烷基化反应的亲核底物依然局限于环状羰基化合物、1,3-二羰基化合物及N-亚胺-α-氨基酸酯（图1b）。因而，拓展C-C成键催化不对称SN2反应的底物种类成为了不对称催化领域的重要挑战之一，邓力团队近年来开发了一系列金鸡纳碱衍生的手性季铵盐催化剂，系统性发展了手性胺不对称合成的新策略，已报道了2-氮杂烯丙基负离子参与的多类型不对称1,4-及1,2-加成反应（Nature2015, 523, 445; J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 15817；Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 2233; J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 13913; PNAS.2018, 115, 1730; J. Org. Chem.2019, 84, 994–1005; J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 23264–23270; J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 4400; J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 9356; J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 12329–12337; J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 25934–25942; Nat. Catal.2024, 7, 1076–1085; J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 22344–22350; Tetrahedron Lett.2025, 168, 155722）。鉴于不对称烷基化反应的重要性，他们开展了2-氮杂烯丙基负离子与烷基溴的不对称SN2反应的研究（图1c），以进一步扩大手性胺不对称合成新策略的应用范围。

图1. 催化不对称SN2烷基化反应

图文解析

然而，加成反应与SN2烷基化反应截然不同。加成反应涉及亲核试剂对平面sp²碳中心的进攻；相比之下，SN2烷基化反应则涉及亲核试剂对四面体sp³碳中心的进攻（图1d）。因此，SN2反应中亲核试剂所面临的位阻排斥作用远大于相应加成反应。同等重要的是，对于给定的亲核试剂而言，SN2烷基化反应中HOMO与LUMO之间的能量差也大于相应加成反应。因此相较于加成反应，实现高效的SN2烷基化反应更具挑战性。在最初尝试中，当使用此前在不对称加成反应中表现优异的双功能催化剂C1–C4时，邓力团队发现，氰基酮亚胺1A与2-溴甲基萘2a之间的不对称SN2烷基化几乎不能发生，也未检测到立体选择性（图1e）。他们推测，双功能催化剂C1–C4在不对称加成中的高效性得益于其能协同活化并预组织亲核试剂和加成型亲电试剂如巴豆醛等。但是，与加成反应相比，SN2烷基化反应过渡态中的亲核试剂（2-氮杂烯丙基负离子）与亲电试剂官能团（溴）之间的空间关系与前者截然不同（complex-A对照complex-B），尤其在空间取向和相对距离两方面。因此，在氰基酮亚胺与烷基溴的不对称SN2烷基化反应中，C1–C4无法继续实施双功能催化剂功能，即对亲核试剂和亲电试剂进行协同活化和对过渡态的有效预组织。

基于这一思考，邓力团队开始探索能够同时识别活化2-氮杂烯丙基负离子和烷基溴的手性催化剂。该团队的前期研究显示，通过多重弱相互作用，季铵盐模块既能识别活化亲核底物，也能识别亲电底物。基于上述研究基础，他们设想，以一个联苯结构连接两个季铵盐模块，即可生成一类新型二季铵盐催化剂（图1d）：其中一个季铵盐单元可以通过静电、氢键和π–π相互作用结合2-氮杂烯丙基负离子亲核试剂；另一个季铵盐单元则可以通过氢键作用与溴结合而识别活化亲电试剂；此外，联苯连接模块还能提供额外的催化剂–底物弱相互作用，且可通过位阻和电子调控为催化剂优化提供更多可能。

基于上述设计理念，该团队初步合成了新催化剂C5（图2a）。令人欣喜的是，在使用1 mol %的C5作为催化剂后，反应顺利完成，且立体选择性可以达到88:12 er（图2b，entry 1）。随后，通过催化剂优化，该团队筛选出最优催化剂C7。通过对反应温度、苯酚添加剂、碱的类型等条件进行优化，确定了最优反应条件（图2b，entry 10）。他们进一步探究了亲核试剂氰基酮亚胺与亲电试剂芳甲基溴的底物普适性（图3）。结果表明，反应具有很好的官能团兼容性，可以用于合成一系列具有季碳手性中心的α,α-二烷基氨基腈类化合物3。

图2. 催化剂制备及反应条件优化

图3. 氰基酮亚胺与芳甲基溴的不对称SN2烷基化反应的底物范围

氮气氛围下，氰基酮亚胺（1A）与2-溴甲基萘的反应可在制备级规模上进行（图4）。产物的N-芳亚甲基可通过在乙醇中用10 N HCl处理方便地脱除得到相应的氨基腈9。氨基腈9的氰基则可在甲苯中80 °C下与三氯化铟和乙醛肟反应被转化为酰胺。此外，氨基腈9的氰基还可以在浓盐酸条件下水解，随后用三甲基硅基重氮甲烷甲基化，以两步76%产率得到相应的氨基酸酯11，光学纯度保持在95:5 er。用氯甲酸苄酯和碳酸钠处理9，可以得到Cbz保护的氨基腈12，光学纯度不变。在甲醇中使用二氯化钴和硼氢化钠，可将氨基腈12转化为二胺13。将乙基溴化镁加成到氨基腈12的氰基上，随后用盐酸水解，可以得到α-氨基酮14，产物光学纯度得到保持。

图4. 制备规模反应以及产物的衍生化

邓力团队还开展了理论计算研究，以深入理解二季铵盐C7催化1A与2a不对称SN2烷基化的反应活性和对映选择性来源，并阐明C7催化作用的结构基础（图5）。研究结果显示，反应由1A的苄位C–H去质子化引发，生成2-氮杂烯丙基负离子1A'。如图5所示，催化剂C7分别与1A'和2a络合，进而形成催化剂–底物复合物D。该络合物至少包含三个位点的弱键相互作用：第一个位点涉及其中一个季铵盐的苄位氢与1A'氰基之间的氢键相互作用；第二个涉及另一个季铵盐的苄位氢与2a溴原子之间的氢键相互作用；第三个涉及C7联苯连接模块的苯环和PYR模块的嘧啶环分别与2a萘环间的π–π相互作用。值得特别关注的是，上述机理研究表明，新催化剂C7的3,5-二叔丁基联苯模块并非单纯起到对两个季铵盐模块的简单连接功能，还直接参与了稳定催化活性构象，更与PYR模块一同参与了对亲电底物的协同识别活化和对过渡态的预组织。同样重要的是，该PYR模块识别底物和预组织活性反应构象方面也发挥了关键作用：PYR通过其嘧啶环与亲电试剂的萘环间形成π–π相互作用，进而识别和定位亲电试剂。因此，联苯连接模块和PYR模块两者协同促进催化剂对亲核亲电底物的识别活化和对反应过渡态的预组织，进而引导烷基化反应从1A'的Re面发生，从而实现高效协同催化。

图5. 底物-催化剂络合物及烷基化反应过渡态的DFT计算研究

该研究得到了国家自然科学基金会重点项目和西湖大学的资助，以及西湖大学分子科学公共实验平台等的支持。

邓力实验室简介

邓力，西湖大学徐益明讲席教授、副校长、理学院执行院长，自1998年以来致力于不对称有机催化反应及机理研究，通过发展新型高效有机催化剂，建立广谱性的有机催化范式，开发新反应以发展化学合成新策略。

目前，课题组在有机合成化学、催化反应等方向拟招聘博士后2人，科研助理2人，诚挚欢迎对有机化学有浓厚兴趣优秀青年人才加入（deng_lab@westlake.edu.cn）。

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