【前沿&进展】Nat. Commun.|张荣/夏菡等合作发现正布尼亚病毒入侵受体及受体转换现象

病毒感染细胞的第一步，是病毒表面糖蛋白与宿主细胞表面受体之间的特异性识别——这好比“钥匙”与“锁”的匹配，它不仅决定了病毒的组织嗜性与宿主范围，也是开发抗病毒干预策略的重要靶点。正布尼亚病毒（orthobunyavirus）隶属于泛布尼亚病毒科（Peribunyaviridae）、正布尼亚病毒属（Orthobunyavirus），是一类全球分布、具有重要公共卫生意义的人兽共患病原体，成员众多、宿主范围广泛、基因重配频繁。其中，奥罗普切病毒（Oropouche virus，OROV）、拉克罗斯病毒（La Crosse virus，LACV）和加里病毒（Ngari virus，NRIV）等可致人类脑炎或严重出血热。然而，对于这样一个庞大的病毒类群，其入侵宿主细胞所依赖的“锁”——即受体——却长期不为人知，这严重制约了我们对病毒跨种传播潜力的评估以及针对性防控手段的研发。

近日，复旦大学基础医学院/上海市重大传染病和生物安全研究院张荣研究员与中国科学院武汉病毒研究所夏菡研究员等团队联合在Nature Communications发表题为A receptor switch between discoidin domain receptors underlies orthobunyavirus entry and host range的重要研究成果。该研究以新发虫媒病毒——艾比湖病毒（Ebinur Lake virus，EBIV）为模型，利用全基因组CRISPR敲除筛选，首次鉴定发现盘状结构域受体2（Discoidin domain receptor 2，DDR2）为布尼亚维拉血清群正布尼亚病毒的入侵受体，并揭示了DDR2与其同家族另一成员盘状结构域受体1（DDR1）在亲缘相关病毒间的“受体转换”现象，为理解正布尼亚病毒的广泛宿主嗜性、跨种传播风险及抗病毒干预策略提供了重要依据。

论文于2026年10月23日在线发表于 Nature Communications（图源：nature.com）

研究团队首先利用CRISPR/Cas9全基因组敲除技术，在对EBIV高度敏感的小鼠神经母细胞瘤细胞（N2a）中开展筛选，排名首位的候选宿主基因正是Ddr2。敲除Ddr2可显著降低EBIV对N2a细胞、小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）及人胶质瘤细胞（U-87 MG）的感染；而回补小鼠或人DDR2（而非同家族的DDR1）则能完全恢复感染水平。反过来，在人胚肾细胞（HEK293T）及人肺腺癌细胞（A549）中过表达DDR2，可显著增强EBIV感染，且呈剂量依赖性。对不同EBIV毒株，DDR2均发挥显著的促感染功能；但对其它受试的多种布尼亚病毒等，敲除DDR2并不影响其感染，证明DDR2是EBIV特异性的促感染因子（图1）。进一步的机制实验证实，DDR2主要定位于细胞膜，通过增强EBIV的结合与内化水平，促进病毒入胞。

图1. CRISPR敲除筛选发现DDR2促进EBIV感染（图源：Zhang et al., Nat. Commun. 2026）

那么，DDR2的哪个结构域才是结合病毒的关键？通过结构域截断实验发现是其胞外的盘状结构域（Discoidin domain，DS）。构建多种截断突变体进行回补实验，仅缺失DS结构域的突变体丧失回补能力。通过酶联免疫吸附实验（ELISA）和生物膜干涉技术（BLI），团队证实DS结构域可与EBIV病毒颗粒直接结合，其结合位点位于病毒囊膜糖蛋白Gc的茎部（stalk）区域。竞争性ELISA和竞争性BLI实验进一步表明，抗Gc免疫血清能有效竞争阻断DS与病毒或Gc蛋白的结合，确认了病毒Gc茎部区域与DDR2 DS结构域之间的直接相互作用（图2）。

图2. DDR2结合关键结构域鉴定（图源：Zhang et al., Nat. Commun. 2026）

这一“受体—配体”互作机制，也为抗病毒干预提供了直接抓手。研究团队据此开发了两种干预策略：（1）可溶性受体诱饵蛋白，以及（2）靶向DS结构域的封闭性抗体（图3）。体外实验证实，二者均能在常规细胞系以及小鼠原代神经元、小鼠原代星形胶质细胞中高效阻断EBIV感染。小鼠体内实验中，基于DS结构域的受体诱饵蛋白与病毒共注射，可完全保护小鼠免于死亡且体重无下降；感染后6小时再给予受体诱饵蛋白治疗，同样显著降低各组织病毒载量并保护小鼠存活，疗效优于已报道的广谱抗病毒药物法匹拉韦（Favipiravir）和利巴韦林（Ribavirin）。此外，Ddr2基因敲除小鼠可完全耐受致死剂量的EBIV攻击，脑组织病毒载量显著下降，提示DDR2在病毒侵染中枢神经系统中发挥关键作用。

图3. 可溶性DDR2受体诱饵蛋白的抗病毒干预（图源：Zhang et al., Nat. Commun. 2026）

DDR2在脊椎动物中高度保守，这提示EBIV可能具备相当广的宿主谱。研究团队系统比较了来自23个物种的DDR2同源蛋白——涵盖大型哺乳动物（人、猕猴、猪、牛、羊等）、小型哺乳动物（鼠、蝙蝠、鼩鼱、穿山甲、猫、狗等）、禽类（鸡、鸭、鸥、燕）及节肢动物媒介（蚊、蜱）：除蚊源和蜱源DDR2外，其余各物种DDR2均能支持EBIV感染，其DS结构域与EBIV Gc的结合亲和力也与之对应，表明EBIV具有广泛的潜在宿主范围（图4）。结合AlphaFold3结构预测与丙氨酸扫描，团队还鉴定出DS结构域上W52、R105等关键功能残基。鸭胚感染模型揭示禽类可能作为EBIV的易感宿主；人脑类器官对EBIV易感，且基于DS结构域的诱饵蛋白可有效阻断感染。基于基因组特征的机器学习模型（Zoonotic-Rank）预测，EBIV在布尼亚维拉血清群中具有较高的人畜共患优先级，提示其对人群存在潜在溢出风险。

图4. 在多物种中的DDR2受体利用的高度保守性（图源：Zhang et al., Nat. Commun. 2026）

更值得关注的是，研究团队发现DDR受体的利用在亲缘关系相近的正布尼亚病毒间存在“共享与转换”现象：杰米斯顿病毒（Germiston virus，GERV）同样利用DDR2入侵，而博佐病毒（Bozo virus，BOZOV）则利用同家族的另一个成员DDR1入侵（图5）。由于DDR1/DDR2在多种组织和物种中广泛表达，易感与潜在宿主的共感染可能促成基因组M片段的重配，进而使子代病毒改变受体利用方式与组织嗜性——这为正布尼亚病毒的广泛宿主适应与跨种传播提供了新的见解（图6）。

图5. 正布尼亚病毒间存在DDR2受体“共享与转换”现象（图源：Zhang et al., Nat. Commun. 2026）

综上所述，本研究以EBIV为模型，首次鉴定发现了DDR2为布尼亚维拉血清群正布尼亚病毒的功能性入侵受体，明确了其DS结构域直接结合病毒Gc糖蛋白茎部、进而介导病毒黏附与内化的分子机制；据此开发的可溶性受体诱饵蛋白与封闭性抗体，在细胞及动物水平均展现出显著的抗病毒活性，为EBIV及相关正布尼亚病毒的防治提供了概念验证。同时，研究系统评估了EBIV跨物种感染的潜在宿主范围与人畜共患风险，并揭示了DDR1/DDR2受体利用在亲缘相关病毒间的转换现象，为理解正布尼亚病毒的宿主适应、跨种传播与流行风险提供了新的分子视角。

图6. 正布尼亚病毒M节段重配与受体转换模型（图源：Zhang et al., Nat. Commun. 2026）

当然，这项工作仍有若干有待深入之处。其一，关于GERV与BOZOV利用DDR受体入侵的结论，目前主要基于生化结合、复制子颗粒及假病毒系统，仍需进一步验证；其二，DDR2与EBIV/GERV、DDR1与BOZOV之间的精细分子互作机制，还有待结构生物学解析。针对上述问题，后续将围绕病毒Gc蛋白与受体DS结构域复合物的开展分子结构解析，以期在原子水平阐明受体识别的结构基础，并揭示EBIV为何无法利用蚊、蜱来源的DDR2，理解跨种感染传播的关键决定因素。

上海市重大传染病和生物安全研究院博士生张誉译、中国科学院武汉病毒研究所工程师王飞为本文共同第一作者，复旦大学基础医学院/上海市重大传染病和生物安全研究院张荣研究员、中国科学院武汉病毒研究所夏菡研究员为本文共同通讯作者。该研究得到了上海市市级科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市优秀学术带头人项目、深圳市医学研究专项资金以及中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费等的资助。

张荣课题组聚焦病毒与宿主互作、病毒入侵机制研究，长期招收科研助理、统考博士生和博士后，欢迎感兴趣的申请者联系。具有病毒学、细胞生物学、生物化学或结构生物学背景者优先。