Med. Comm.|中科院昆明动物所郑永唐/吴东东团队揭示SV40复活驱动AIDS猴共济失调的小脑损伤机制

30%–50% 的 HIV 感染者会出现认知或运动功能障碍。相比研究得较为透彻的 HIV 相关神经认知障碍（HAND），运动症状的神经生物学基础一直模糊不清，共济失调就是其中最令人束手无策的一种：1987–2022 年的系统性综述仅收录 148 例 HIV 相关共济失调病例，其中 82.4% 伴随不良结局。已知的病因线索包括 JCV 引起的进行性多灶性白质脑病（PML）、依非韦伦等药物神经毒性，以及 JCV 对小脑颗粒细胞的直接感染——但多瘤病毒感染究竟如何一步步摧毁小脑，始终缺少一个能从头到尾讲清楚的动物模型。

近日，中国科学院昆明动物研究所郑永唐、吴东东团队在 Med Comm 发表题为 "Polyomavirus drives cerebellar lesions in AIDS monkeys with ataxia" 的研究论文。团队利用两只慢性感染 SIVmac239（3.5 年、未接受抗病毒治疗）后自发出现进行性共济失调的恒河猴——表现为持续姿势失衡与眼球震颤——整合组织病理、MRI 神经影像、 bulk 与单核转录组测序及体外感染实验，锁定猴多瘤病毒 SV40 是小脑病变的直接病因，并刻画出"颗粒神经元感染→焦亡→炎症因子释放→小胶质招募激活→结节形成→进行性小脑损伤"的完整致病级联。

研究亮点：

共济失调猴的小脑"全景式"损伤：7 只成年中国恒河猴分为三组：未感染对照（n=3）、SIV 感染无共济失调（SIVn，n=2）、SIV 感染伴共济失调（SIVa，n=2）。病理上呈清晰的梯度：SIVa 小脑颗粒细胞丢失（较 CTL 低 27.4%、较 SIVn 低 15.0%），浦肯野细胞变性（较 CTL 高 33.9 倍），分子层变薄 19.2%，有髓白质面积减少 31.5%。T1 加权 MRI 证实小脑萎缩与第四脑室扩大；NODDI 神经突成像显示 14 个小脑亚区广泛微结构损伤。转录组上，免疫炎症程序沿 CTL→SIVn→SIVa 逐级扩张（免疫相关差异基因 11→51→89 个），而细胞因子升高只出现在脑脊液（IP-10、IL-10、IL-6、IL-8）与小脑组织匀浆（IP-10、IFN-α、IL-6），血浆正常——一场"关起门来烧"的神经系统局灶炎症。

图1 共济失调猴小脑的组织学、影像与转录组改变（图源：Song et al., MedComm 2026, Fig. 1）

排查所有"嫌疑人"后，只剩 SV40：团队系统排除了已知的 AIDS 相关共济失调病因：PAS 与革兰染色未见细菌真菌，动态 MRI 无占位病变，维生素 B1 水平正常，CMV、JCV、EBV、BKV、VZV 抗原全部阴性；血浆、脑脊液与淋巴结的 SIV 载量在两组间无差别，且小脑组织中测不到任何 SIV 核酸——小脑病变并非 HIV 样病毒直接感染所致。唯一的"案犯"是 SV40：T 抗原仅见于 SIVa 的脑脊液，SV40 DNA 与 RNA 仅见于 SIVa 的小脑组织；免疫组化显示病毒灶分布于颗粒层、白质及分子-颗粒层交界，且每个 SV40+ 灶都被 IBA-1+ 小胶质结节包绕、伴 MBP 表达下降。共染证实病毒主要感染 NeuN+ 神经元，小胶质、星形胶质与少突胶质细胞的感染微乎其微。更耐人寻味的是血清学回溯：所有动物在 SIV 感染前即已 SV40 血清阳性（潜伏感染），而共济失调动物的抗体滴度在病程中显著下降，伴随更重的 T 细胞激活与耗竭（HLA-DR、PD-1 升高）——SIV 造成的免疫失守，很可能为潜伏的 SV40 打开了复活的闸门。

图2 病原排查锁定共济失调小脑中的 SV40 感染（图源：Song et al., MedComm 2026, Fig. 2）

60558 个细胞核里，病毒只在颗粒神经元身上：单核 RNA 测序解析出小脑 11 种主要细胞类型。SV40 转录本仅存在于 SIVa 样本，且高度集中于颗粒细胞（GC）。GC 区室出现三重重塑：主导亚群 GC1（突触信号相关）双向通信能力丧失——鉴于敲除颗粒细胞 CaV2.1/2.2/2.3 钙通道即可复制共济失调样运动障碍，这一丢失很可能是运动协调崩溃的关键；GC2 扩增；GC3 转入抗病毒状态；此外，一个 MKI67+ 增殖性 cycling GC 亚群只在 SIVa 出现，并与 SV40 共定位——SV40 大 T 抗原劫持 pRb/p53 逼细胞进入 S 期的经典把戏，在体内留下了增殖痕迹。与此同时，小胶质表现出全场最强的转录扰动：形态从分支状"巡逻态"转为阿米巴样"战斗态"，在 SV40+ 病灶周围聚集成结节；认知、运动行为与突触组装基因在多个细胞群下调，B2M、FOS、STAT1、IFI6 等特征基因显著上调。

图3 单核测序揭示颗粒细胞与小胶质的转录重塑（图源：Song et al., MedComm 2026, Fig. 3）

机制闭环：神经元焦亡引燃小胶质炎症：在 SH-SY5Y 神经元瘤细胞感染模型中，SV40 高效复制。感染 12 小时（T 抗原表达期）细胞周期通路选择性激活，与体内 cycling GC 的出现互为印证；24 小时（病毒释放与细胞病变期）则转为损伤程序——ROS 产生、ATP 代谢与免疫应答通路上调，轴突与突触发育受抑。细胞死法很关键：BAX/BCL2 比值进行性下降（T/t 抗原的抗凋亡功能），而焦亡执行蛋白 GSDMD 及炎症因子 IL-1β、IL-18 显著升高——SV40 杀死神经元走的是焦亡而非凋亡，细胞膜崩解、炎症因子倾囊而出（IP-10、IL-6、TNF-α、IFN-α/β/γ、IL-12）。下游验证一气呵成：SV40 感染神经元的条件培养基强烈趋化 HMC3 小胶质迁移；小胶质自身在感染后 12–24 小时快速启动抗病毒程序（ISG15、STAT1、OASL、IFIT3）；体内 SV40+ 颗粒细胞周围微胶节数量显著高于相邻病毒阴性区域。至此，"神经元焦亡→炎症因子释放→小胶质招募激活→结节形成→小脑损伤"的级联在体内体外同时闭环。

图4 SV40 感染触发神经元焦亡并招募激活小胶质（图源：Song et al., MedComm 2026, Fig. 4）

总之，本研究第一次把 SV40 确立为 SIV 感染猴共济失调小脑病变的直接病因，并定义了从颗粒神经元感染、焦亡性损伤到小胶质结节形成的完整致病序列。由于缺少病人尸检材料，HIV 相关共济失调的病理认识长期停留在描述层面；这项工作恰好补上了实验模型这块短板——SIVa 猴完整复现了人类病例的影像与病理谱，且未接受抗病毒治疗，避开了药物神经毒性的干扰。HSV-1、EV71、寨卡、西尼罗、狂犬等病毒所致的神经元焦亡已是公认的神经损伤机制，本研究把多瘤病毒也纳入了这一清单，并提示靶向病毒复制或焦亡通路的策略值得在 HIV 相关共济失调中探索。当然也要看到，共济失调组仅 2 只动物、且受国内生物安全法规限制无法建立颅内双重病原感染模型，机制的最终确证仍需更大规模队列与更原代的细胞体系。

图5. SV40驱动SIV感染猕猴共济失调的损伤特征及机制.（图源：Song et al., MedComm 2026）

中国科学院昆明动物研究所宋天章副研究员、中国科学院昆明动物研究所/苏州大学联合培养硕士研究生张力溶、王运梅副研究员、胡琰博士后为共同第一作者，郑永唐研究员和吴东东研究员为共同通讯作者。本研究获得国家自然科学基金、国家科技重大专项、云南省基础研究计划等项目资助。