科学家利用细胞自身的废物处理系统来治愈糖尿病伤口

糖尿病足溃疡可能导致严重的健康并发症。欧盟资助的研究人员开发了一种新疗法，以对付这种让伤口特别难愈合的失控性炎症。

作者：Michael Allen

糖尿病影响着全球超过8亿人，并可能引发一系列严重并发症。其中最具挑战性的是糖尿病足溃疡——这种慢性伤口难以愈合，若得不到有效治疗，可能导致截肢甚至死亡。

“糖尿病是一种非常复杂的疾病，会导致多种严重并发症，在方方面面影响患者的生活，”西班牙生物技术公司Lincbiotech首席执行官Juan Ruiz-Constantino表示。“其中最棘手的并发症之一就是糖尿病足溃疡。”

Ruiz-Constantino正在领导一个名为APTADEGRAD的欧盟资助研究项目，旨在搞清楚这些伤口为什么难以愈合的生物学机制。该项目预计将持续到2027年底。

来自比利时、葡萄牙、西班牙和英国的研究人员开发了一种新型疗法，旨在改善糖尿病伤口的处理方式。目前的标准做法就是清洁和包扎溃疡，而这种新疗法针对的是那种让伤口无法闭合的失控性炎症。

糖尿病的一个关键挑战是周围神经损伤和血液循环受损。神经受损的话，脚上的伤口一开始可能根本察觉不到，而血液循环不良则会阻碍愈合。

根据APTADEGRAD的项目数据，大约四分之一的糖尿病患者会在某个阶段出现足部溃疡。其中相当一部分最终会面临某种形式的截肢。

死亡率同样惊人。项目数据表明，约5%的患者在发生糖尿病足溃疡后一年内死亡，五年后升至42%。

经济负担也相当大。仅德国每年就进行约34500例与糖尿病相关的截肢手术，而糖尿病足溃疡和截肢每年给英国国家医疗服务体系造成相当于11亿欧元的损失。

然而，尽管问题如此严峻，目前仍然没有一种获批的疗法能够直接针对驱动糖尿病足溃疡的疾病机制。

“你治的只是症状，但没有一种获批的药物能从疾病机制上进行治疗，”鲁伊斯-康斯坦蒂诺解释道。

炎症通常有助于抵抗感染和协调组织修复。然而，在糖尿病伤口中，炎症分子会积聚到过高水平，使伤口无法进入正常的愈合过程。

研究人员已经找到了这一反应背后的几个重要驱动因素，包括名为IL-1β的蛋白质、其受体IL-1R1以及MMP-9。

鲁伊斯-康斯坦蒂诺及其同事并不想完全阻断这些物质，而是希望把过量的部分清除掉。他们的解决方案依赖于溶酶体——细胞内部微小的结构，相当于人体的回收系统。

“溶酶体是我们细胞内质量控制体系的一部分，”Ruiz-Constantino解释道。

其思路是捕获细胞外的蛋白质，将其转运至细胞内并送入这一细胞回收系统，从而让蛋白质水平恢复到更健康的程度，并实现更平衡的炎症反应。

为了启动这个清除废物的过程，该团队开发了一类名为溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）的新型化合物。

这些分子就像微型的快递系统。一端捕获炎症蛋白，另一端与细胞表面的受体结合。这会促使细胞将整个复合物吞进细胞里面，并送入溶酶体进行降解。

这使得研究人员能够以可控的方式降低蛋白质水平，而不是把它们彻底清除掉。其目标是保留足够的蛋白质以支持愈合，同时防止让伤口一直好不了的过度炎症反应。

LYTACs这个思路还比较新。当研究人员几年前首次提出这一概念时，他们有很强的科学依据，但实验证据有限。此后，APTADEGRAD的研究人员有了很大的进展。

该研究团队已设计并合成了这些化合物，在实验室研究中证明了它们是怎么起作用的，并扩大了生产规模，以便做进一步测试。

英国赫尔大学的伤口愈合专家霍莉·威尔金森博士一直在帮助评估这项技术。

在类风湿性关节炎、银屑病和克罗恩病等疾病中，单克隆抗体疗法通过阻断炎症蛋白给治疗带来了变革。人们也尝试过用类似方法来治疗糖尿病伤口，但收效有限。

“抗体只是结合并阻断蛋白质，并不会把它从环境中清除掉。而这种APTADEGRAD方法确实能把该蛋白质从环境中清除掉，我们认为这对于应对伤口炎症会更有益，”威尔金森解释道。

一旦嵌合体完成了任务，药物和蛋白质组成的整个复合物会在细胞内被分解，这应该也能降低副作用的风险。这对于患有糖尿病等复杂疾病的患者尤为重要。

迄今为止的结果令人鼓舞。在糖尿病伤口模型中，这些化合物能减轻炎症并加速愈合。在许多情况下，它们的效果与靶向相同蛋白质的抗体方法相当，甚至更好。

“我们看到这些治疗加速了伤口愈合并减轻了炎症，”威尔金森说。“很多时候我们看到的效果与抗体治疗相当或更好。”

目前的试验主要采用在溃疡附近皮下注射的方式，但该团队还开发了一种可直接应用于伤口的水凝胶制剂，让药物能够慢慢释放出来。

水凝胶和注射两种方法都旨在最大化局部效果，同时尽量减少身体其他部位的不良副作用。

尽管糖尿病足溃疡仍是当前的重点，但其应用前景可能远不止于此。

如果成功，这项技术最终可能被用于治疗其他慢性伤口和炎症性疾病，同时也为LYTAC疗法在更广泛医学领域的潜力提供首批真实世界证据。

下一步将是积累足够的安全性和有效性证据，以支持首次人体临床试验，Wilkinson希望这些试验有望在2030年左右启动。

“如果我们能把某种疗法推进到临床，并证明其在治愈糖尿病伤口方面的有效性，那绝对会是颠覆性的突破，”她说。

对于数百万糖尿病患者来说，一种针对这些伤口根本原因而非仅仅控制其后果的治疗方法，可能就是人们期待已久的突破。