Cell | Vishwa Deep Dixit/管晨阳揭示牛磺酸调控巨噬细胞炎性小体活化以缓解炎症衰老的机制

2026年10月23日， 耶鲁大学Vishwa Deep Dixit团队在Cell发表了研究：Taurine lowers inflammaging by regulating the NLRP3 inflammasome in macrophages。该研究详细阐述了牛磺酸调控巨噬细胞NLRP3炎性小体活化，以及缓解炎症衰老的机制。

慢性、无菌性轻度炎症会随衰老累积多种组织器官，称衰老炎症（inflammaging）。限制热量摄入（Calorie Restriction， CR）已被证实可促进健康、延长寿命，但具体机制尚未完全阐明。研究团队对14位健康中年人进行了为期一年的CR干预， 并对其内脏脂肪进行代谢组学和转录组学分析。结果显示，CR显著提高了脂肪组织中牛磺酸水平，且牛磺酸代谢与炎症呈负相关，提示牛磺酸可能具有抗炎作用。

为进一步评估牛磺酸的抗炎作用是否可以改善衰老炎症。研究人员通过质谱分析血清牛磺酸水平，发现其随年龄增长而升高，而血浆样本未见这一变化。研究发现血样制备对牛磺酸检测至关重要：由于血细胞牛磺酸含量很高，高速离心会造成细胞破裂并释放牛磺酸，进而干扰结果。此外，膳食牛磺酸摄入也会显著影响检测，因此受试者应尽量来自并具有相似饮食习惯的地区。为明确牛磺酸升高的意义，研究人员给予老年小鼠牛磺酸饮用水4个月，结果显示补充牛磺酸可显著改善健康并降低炎症因子水平。对小鼠脂肪血管基质成分进行单细胞测序，发现牛磺酸处理后巨噬细胞中炎症相关通路显著下调。

巨噬细胞是炎症反应的的核心细胞，且其内牛磺酸含量丰富；而NLRP3炎性小体激活在衰老炎症中具有重要作用。团队因此探究牛磺酸在巨噬细胞中如何影响NLRP3炎性小体的激活。采用LPS和ATP刺激骨髓来源的巨噬细胞BMDMs并进行代谢组学分析，发现细胞内牛磺酸外流至培养基。该外流不是焦亡导致的非特异性细胞内容物泄漏，因为在无法形成膜孔的Gsdmd-/-细胞中，牛磺酸仍然外流；在Nlrp3-/-和Asc-/-细胞中亦然。这提示牛磺酸外流是NLRP3危险信号诱导的上游事件，而非炎性小体形成的结果。并且牛磺酸的外流早于IL-1 释放，进一步支持其为上游事件。为进一步验证因果关系，团队将LPS预处理的BMDMs置于不含牛磺酸的培养基中，观察到细胞内牛磺酸外流并伴随IL-1释放；而在牛磺酸培养基， 两者均未发生。这表明牛磺酸外流可直接诱导NLRP3活化，尽管其诱导的IL-1低于典型NLRP3危险信号所致的IL-1水平。AIM2、NLRC4和非经典NLRP3刺激均不诱导牛磺酸外流，表明牛磺酸外流是NLRP3信号特异性的，且在体内同样存在。

团队进一步探讨维持细胞内牛磺酸水平是否可以抑制NLRP3活化。结果显示，牛磺酸可剂量依赖性抑制NLRP3活化。钾离子外流是经典的NLRP3共同激活信号，但牛磺酸并不通过抑制钾离子外流发挥作用；反之，阻断钾离子外流也不影响牛磺酸外流。因此牛磺酸外流和钾离子外流是两条相互独立的NLRP3激活通路。由于牛磺酸能够抑制由钾离子外流依赖性和非依赖性危险信号诱导的NLRP3活化，人员进一步关注反式高尔基体网络 (TGN) 解体 （trans-Golgi network disassembly），该过程可招募并促进NLRP3活化。结果表明，牛磺酸能够维持高尔基体完整性，并抑制NLRP3危险信号诱导的TGN解体。牛磺酸还可抑制NLRP3突变引起的活化及LPS诱导的体内炎症，并提高小鼠对致死剂量LPS所致内毒素休克的抵抗力；但对AIM2和NLRC4炎性小体活化无抑制作用。

接着团队提出牛磺酸缺失是否会促进炎症。虽然SLC6A6是细胞表面的主要牛磺酸转运体，但因其不特异且Slc6a6-/- BMDMs仍可迅速从培养基摄取牛磺酸，因此Slc6a6-/-并非研究巨噬细胞牛磺酸缺失的理想模型。在外源牛磺酸不足时，细胞可由甲硫氨酸/半胱氨酸经酶促反应合成牛磺酸，其中CSAD和CDO1为关键酶。团队因此构建了髓系细胞特异性Csad或Cdo1 敲除小鼠；其巨噬细胞在无牛磺酸培养基中，细胞内牛磺酸显著降低，并伴随NLRP3炎性小体活化增强。

综上，该研究发现牛磺酸作为一种免疫代谢分子，连接巨噬细胞对外界危险信号的感知与下游NLRP3炎性小体激活，这为衰老相关炎症及相关疾病的防治提供了新思路。

耶鲁大学医学院衰老研究中心主任 Vishwa Deep Dixit教授为该研究的通讯作者，耶鲁大学Chenyang Guan（管晨阳）博士为该论文的第一作者。Dr. Dixit研究团队长期致力于衰老相关炎症的研究，已发现若干可以促进健康，延长寿命的靶点。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01207-9

制版人： 十一

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