CLDN18.2：从胃癌紧密连接蛋白到精准治疗新靶标——病理学视角下的系统解析

本文系统梳理了CLDN18.2作为胃癌生物标志物的生物学机制、检测标准化及靶向治疗进展，为临床精准筛选获益人群提供了病理学实践框架。

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，尤其在中国具有较高的发病率和死亡率。晚期胃癌的治疗长期面临有效靶点匮乏的困境。人表皮生长因子受体2（HER2）是首个在胃癌中被确认的预测性生物标志物，但HER2阳性患者仅占全部胃癌的10%~20%[1]，绝大多数HER2阴性患者缺乏有效的靶向治疗选择。这使得寻找新型、普适性更强的治疗靶点成为胃癌临床研究的迫切需求。

紧密连接蛋白家族中的CLDN18.2正是在这一背景下进入研究者视野。CLDN18基因位于染色体3q22.3，通过选择性启动子和可变剪接产生两个异构体：CLDN18.1由肺特异性启动子调控，主要表达于肺泡上皮细胞；CLDN18.2则由胃特异性启动子控制，其表达高度局限于正常胃黏膜分化上皮细胞的紧密连接中。这种组织特异性表达模式使其成为极具吸引力的治疗靶点——理论上，靶向CLDN18.2的药物可在杀伤肿瘤细胞的同时最大限度地减少对正常组织的损伤。然而，长期以来该靶点的临床转化面临多重障碍。不同研究采用的抗体克隆、检测平台及阳性判读标准各异。此外，组织固定条件、样本类型（原发灶 vs 转移灶）、判读中膜性染色与胞质染色的区分等技术细节，均可能显著影响检测结果的可靠性。这些不确定性直接制约了CLDN18.2靶向治疗的精准患者筛选。本文从病理学视角出发[2]，系统阐述CLDN18.2的生物学基础、检测方法学要点及临床治疗进展，旨在为临床精准筛选获益人群提供实践指导。

图1 CLDN18基因的示意图

>>>>CLDN18.2的生物学机制及其在胃癌发生中的作用

CLDN18.2是胃上皮细胞紧密连接的核心组分，通过控制离子和小分子的旁细胞途径通透性，维持胃黏膜屏障的完整性并防止氢离子反渗。小鼠模型中CLDN18.2的敲除可导致严重胃炎，证实其在胃稳态维持中的不可替代性。

在胃癌发生过程中，CLDN18.2的异常表达通过多重机制驱动肿瘤进展。其一，紧密连接功能的丧失破坏了上皮完整性，导致旁细胞通透性增加，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。其二，CLDN18.2的异常表达可异常激活Wnt/β-catenin信号通路和MAPK/ERK信号通路，驱动肿瘤细胞增殖与存活。其三，慢性炎症尤其是幽门螺杆菌感染可下调CLDN18.2的表达，削弱胃黏膜屏障，使促炎细胞因子和生长因子得以浸润，营造有利于肿瘤进展和免疫逃逸的微环境。动物实验显示，感染幽门螺杆菌的小鼠呈现CLDN18表达的进行性丧失，并伴随上皮内瘤变和浸润性腺体的形成。

>>>>CLDN18.2在胃癌及其他实体瘤中的表达特征

CLDN18.2在胃癌中的表达呈现显著的异质性。研究一致显示，弥漫型胃癌（Lauren分型）的CLDN18.2阳性率高于肠型胃癌。EB病毒相关胃癌（84%）和伴有淋巴样间质的胃癌（90.9%）表现出更高的CLDN18.2表达率，后者同时与PD-L1高表达和HER2低表达相关联。在自身免疫性胃炎背景下，肠化生中CLDN18.2的阳性率仅为19%，显著低于其他疾病相关肠化生的71%，但自身免疫性胃炎基础上发生的胃腺癌中CLDN18.2阳性率约为23%。在转移性胃癌中，原发灶与转移灶之间的CLDN18.2表达高度一致。原发灶与淋巴结转移灶的一致性超过80%，腹膜转移灶与配对原发灶的一致性亦超过75%。另一项针对74对配对原发灶与腹膜转移灶的研究显示，一致性达86.5%。

在神经内分泌肿瘤中，CLDN18.2的表达呈现异质性。混合性神经内分泌/非神经内分泌肿瘤中，腺癌成分常保留强阳性表达，而神经内分泌成分表达可变或为阴性。胃外来源的神经内分泌癌中，胰腺来源者偶见阳性，结直肠及肺来源者则极少表达。

CLDN18.2在胃癌以外的实体瘤中亦有表达。胰腺导管腺癌中约57%的病例表达CLDN18.2，且与分化程度密切相关：高分化肿瘤中阳性率达82%，中分化者为62%，而低分化者仅10%。高CLDN18.2表达与更好的总生存相关，可能与其关联的较好分化及增强的免疫应答有关。胆囊癌中CLDN18.2的阳性率为5.5%~15.6%，低表达与不良预后因素（低分化、深部浸润、淋巴结及远处转移）相关。小肠腺癌中，克罗恩病相关者CLDN18.2阳性率为57%（其中14%的病例表达水平≥75%），非相关者约20%（其中6%的病例表达水平≥75%且染色强度为2+/3+）。

>>>>CLDN18.2检测的方法学与标准化要点

VENTANA CLDN18（43-14A）RxDx Assay是FDA批准的伴随诊断试剂盒，采用鼠单克隆抗CLDN18抗体（克隆43-14A），靶向CLDN18蛋白保守的C末端区域。需注意的是，该抗体同时检测CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体，并不区分二者。然而，基于大规模胃癌样本的基因表达谱分析显示，CLDN18.1表达于不足5%的胃腺癌病例中，故在胃癌中几乎所有的CLDN18表达均可归因于CLDN18.2。

阳性判读标准：目前不同类型CLDN18.2靶向药物的入组标准存在明显差异，例如，单抗主要依赖ADCC、CDC等效应，通常需要相对较高的抗原表达水平，单抗药物相关研究通常要求≥75%的肿瘤细胞呈2+/3+膜染色；CAR-T通过T细胞介导直接杀伤，对抗原表达比例的要求有所不同，CT041/Satri-cel相关研究采用≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2+的标准；而ADC通过靶向内化递送细胞毒载荷，其靶点表达要求可能更加灵活。

组织前处理对检测结果至关重要。推荐固定液为10%中性缓冲福尔马林，最佳固定时间为6至48小时。醇性福尔马林在相同时间窗内亦可接受。而PREFER、锌福尔马林、AFA或95%乙醇等替代固定液因染色强度减弱或背景增高而不被推荐。该建议与美国病理学家协会关于预测性生物标志物评估的指南一致。

在对照设置与判读陷阱方面，需注意：正常扁桃体组织可出现CLDN18染色，因而不适合作为阴性对照；肺组织中肺泡上皮细胞可被抗体染色，评估肺转移灶时应予排除；正常胃上皮可作为内部阳性对照，但非判读必需。细胞学样本（含腹水细胞块）及脱钙骨标本的检测性能尚未经充分验证，不推荐常规使用。

抗体性能比较方面，一项多中心研究评估了三种抗体在三种免疫组化平台上的表现。VENTANA CLDN18（43-14A）在其原生平台VENTANA BenchMark上表现最优，精度0.93、准确度0.90、灵敏度0.94、特异度0.91（κ=0.9）。PathPlus CLDN18（LSBio）在Dako Autostainer平台表现良好（κ=0.84），在Leica Bond平台稍逊（κ=0.73）。Novus多克隆抗体表现最具异质性：在Leica Bond平台上表现尚可（κ=0.87），但在VENTANA BenchMark（κ=0.61）和Dako Autostainer（κ=0.61）上均未达到可接受的性能标准。

>>>>CLDN18.2与其他生物标志物的关联及治疗协同潜力

CLDN18.2阳性肿瘤常伴随PD-L1表达升高及CD4/CD8阳性T细胞浸润增加，提示活跃的免疫微环境。但CLDN18.2与PD-L1联合阳性评分（CPS≥5）之间无显著相关性，CLDN18.2阴性肿瘤的PD-L1 CPS阳性率（51.5%）甚至略高于阳性肿瘤（41.9%），提示二者为独立的生物标志物。CLDN18.2表达与胃黏蛋白标志物和Cadherin 17强相关，指示胃型分化。CLDN18.2与HER2状态无相关性，使其在HER2阴性患者中具有独特的治疗价值。

总结

CLDN18.2已从一种胃黏膜特异性的紧密连接蛋白，发展为胃癌精准治疗领域的重要靶点。该靶点的核心优势在于其正常组织中高度受限的表达模式，以及原发灶与转移灶间良好的表达一致性。然而，CLDN18.2从检测到治疗的全链条标准化仍面临挑战。检测环节需严格遵循推荐的固定条件，专注膜性染色的判读，并警惕胞质假阳性、坏死背景、边缘效应等技术陷阱。抗体与平台的选择亦直接影响结果的可靠性。未来，随着双特异性抗体、CAR-T及抗体药物偶联物等新型疗法的成熟，CLDN18.2的检测可能从胃癌拓展至胰腺癌、胆道癌等更多实体瘤。CLDN18.2与PD-L1的共表达特征也为联合免疫治疗提供了理论依据。最终，标准化检测方法的广泛推行，将是确保每一位CLDN18.2阳性患者精准获益的基石。

参考文献：

[1] Kim WH, et al. HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer: results of the large, multinational HER-EAGLE study[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2018, 26(4):239-245.

[2] Murtazaalieva G, et al. Claudin 18.2 in cancer research and treatment: a pathologist's perspective. J Clin Pathol. 2026 Feb 19;79(3):148-160. doi: 10.1136/jcp-2025-210328. PMID: 41407541.

审批编号：CN-196901 有效期至：2027-10-13

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。若涉及具体药物使用，请参考相关药物说明书，阿斯利康不建议您将产品超说明书使用。

*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。