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骨骼肌质量下降与衰弱和失能密切相关，衰老、失用及肿瘤恶病质均可加速这一过程，NAD+补充改善肌肉功能的机制仍不完整。近日，中国医学科学院基础医学研究所李隽团队在《Cell Metabolism》发表题为《An NAD+-responsive adipose signal coordinates inter-organ defense against muscle atrophy》的研究，结合小鼠模型、脂肪细胞条件培养基、蛋白质组学和基因敲除实验，分析NAD+升高后脂肪组织分泌信号对骨骼肌萎缩的调控。
研究团队比较了NMN直接处理萎缩肌管和NMN处理脂肪细胞后的条件培养基，直接提高肌管NAD+没有恢复肌管长度和直径，脂肪细胞条件培养基却降低了Atrogin-1并改善萎缩表型，其中的蛋白组分保留保护作用。对NMN处理老年小鼠皮下脂肪进行蛋白质组学分析后，他们在分泌蛋白里锁定Serpina3n，NMN提高脂肪细胞和脂肪组织中Serpina3n蛋白水平及分泌，血清Serpina3n也升高，肌肉、肝、肺、心和肾等组织的变化不明显。重组Serpina3n能被肌细胞摄取，并缓解地塞米松诱导的原代肌纤维萎缩，对肌生成标志MyoG和肌细胞增殖没有明显影响。
在20月龄自然衰老小鼠中，皮下局部给予Serpina3n提高了相对肌肉重量、握力和跑动距离，肌肉Atrogin-1与Murf-1水平下降，肌纤维横截面积增加。后肢固定失用和LLC肿瘤恶病质模型也得到相似结果，Serpina3n减轻了胫骨前肌、趾长伸肌、腓肠肌和比目鱼肌的质量损失，并改善握力和耐力。用抗体中和Serpina3n后，NMN对老年小鼠肌肉质量和握力的改善被削弱，脂肪特异性Serpina3n敲除小鼠中NMN也不再缓解失用性萎缩，脂肪来源Serpina3n成为NAD+保护效应的重要环节。
NMN处理增加脂肪组织Serpina3n mRNA和启动子区域染色质可及性，STAT1被预测为与蛋白质组结果重叠的候选转录因子，NMN提高STAT1 Ser727磷酸化和核定位，Stat1敲低或S727A突变使Serpina3n诱导消失，ChIP-qPCR与荧光素酶实验显示STAT1结合Serpina3n启动子的位点1、3和4。Serpina3n处理老年小鼠骨骼肌后PC蛋白升高，PC蛋白降解减慢而mRNA水平未变，Pc敲低取消Serpina3n和NMN对肌肉质量、肌纤维横截面积及功能的保护。Serpina3n还提高肌肉TCA循环中间产物和多种氨基酸水平，激活mTOR/p70S6K与蛋白合成，SUNSET和SILAC显示新合成蛋白增加，并促进氧化型慢肌纤维比例上升，这些效应在PC缺失时减弱。
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