Nat Aging | 吴晓昊等揭示类风湿关节炎“未病”阶段的关键免疫机制

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性滑膜炎和关节损伤为主要特征的系统性自身免疫病。尽管现有治疗能够有效控制部分患者的炎症反应，但疾病一旦进入临床阶段，部分患者仍面临持续性关节损伤、功能障碍及长期治疗负担。因此，如何在出现关节炎症状之前识别疾病发生的关键机制，并探索早期干预策略，是风湿免疫领域的重要研究方向。

抗瓜氨酸化蛋白抗体（anti-citrullinated protein antibodies，ACPA）可在RA临床症状出现前多年被检测到，是识别RA高风险人群的重要血清学标志物。然而，并非所有ACPA阳性个体最终都会发展为RA。究竟是什么免疫学变化促使部分ACPA+高风险人群进展为类风湿关节炎，仍然是尚未解决的核心科学问题。

近日，Nature Aging在线发表了题为Senescent-like activated naive B cells contribute to progression to clinical rheumatoid arthritis的研究论文。该研究由斯坦福大学、美国科罗拉多大学Anschutz医学院等机构合作完成，并有香港浸会大学等机构研究人员参与。研究通过纵向高风险人群样本、单B细胞转录组与B细胞受体组分析，以及体外功能实验，发现一种具有炎症和细胞衰老样特征的活化初始B细胞（activated naive B cells，aNAVs）在RA临床发病前显著扩增，提示其可能参与从自身免疫高风险阶段到临床RA的疾病进展。

图1｜研究设计及机制示意图：ACPA阳性高风险个体中，具有衰老样表型的活化初始B细胞可能通过抗原呈递、炎症反应等途径参与RA的临床发生（研究团队提供）。

从高风险人群出发：寻找RA发病前的关键免疫变化

研究团队利用前瞻性随访的ACPA阳性高风险人群样本，比较了后续发展为临床RA的个体（converters）与未发生临床RA的个体（non-converters），并设置ACPA阴性对照。通过单细胞RNA测序与B细胞受体（BCR）测序相结合，研究人员系统刻画了不同疾病阶段的外周血B细胞组成、功能状态及克隆受体特征。

结果发现，在后来发展为RA的高风险个体中，一类CXCR5⁺CD69⁺活化初始B细胞在临床发病前便已显著扩增。相较于传统静息初始B细胞，这类aNAV细胞呈现更强的免疫活化和促炎转录特征，为理解RA发生前的B细胞异常提供了新的线索。

发现衰老样aNAV细胞：免疫衰老与自身免疫的潜在交汇点

进一步分析表明，发病前扩增的aNAV细胞不仅具有活化特征，还表现出细胞衰老样（senescent-like）转录程序。这一发现提示，细胞衰老相关生物学变化可能并非仅在RA慢性炎症形成之后出现，而可能在临床发病之前已参与异常免疫状态的建立。需要指出的是，“衰老样”描述的是多维度分子和功能特征，并不等同于证明这些细胞已经发生不可逆的经典细胞衰老。

研究人员还在多个独立的临床前RA队列中验证了aNAV的扩增、活化及衰老样表型，并在RA患者滑膜组织中检测到相关细胞群体。这些结果使外周血中的早期发现与关节局部的疾病微环境形成联系。

从B细胞受体到T细胞激活：探索潜在致病功能

BCR谱系分析发现，aNAV细胞表达以IgM为主、具有多反应性及自身反应性的B细胞受体，提示其可能具备识别多种抗原（包括自身抗原）的能力。研究团队随后通过体外实验检验其功能：在瓜氨酸化抗原刺激条件下，相关活化初始B细胞能够以依赖人类白细胞抗原（HLA）的方式促进T细胞活化，提示抗原呈递可能是其促进自身免疫反应的重要途径。

与此同时，研究发现，瓜氨酸化抗原与先天免疫刺激物CpG的持续共同刺激，可协同推动RA来源初始B细胞的活化与衰老样程序。上述发现支持一种可能的疾病模型：慢性抗原与炎症刺激持续作用于B细胞，促使具有异常活化、衰老样及自身反应性特征的aNAV细胞积累，并通过与T细胞的相互作用参与RA发病前的免疫失衡。

研究意义：为类风湿关节炎的早期预防提供新方向

传统RA研究主要聚焦于临床发病后的滑膜炎症及免疫异常。本研究将观察窗口前移至尚未出现临床关节炎的高风险阶段，识别出一种与后续发病密切相关的B细胞状态，并通过BCR特征和功能实验证实其具有潜在促病作用。这为寻找疾病进展相关生物标志物以及开发针对早期异常B细胞的干预策略提供了研究基础。

不过，现阶段研究尚不能证明靶向aNAV细胞即可预防人体RA发病，其预测能力、特异性及治疗可行性仍需要更大规模的前瞻性研究和体内因果性验证。

综上所述，该研究揭示了RA临床发病前出现的衰老样活化初始B细胞及其潜在致病功能，为理解RA由自身免疫高风险状态向临床疾病转变提供了新的细胞与分子机制线索，也为未来探索RA的精准风险分层和早期预防策略开辟了新的方向。

斯坦福大学博士后吴晓昊（现为香港浸会大学研究助理教授），斯坦福大学Mengrui Zhang和Jae-Seung Moon为论文共同第一作者。斯坦福大学风湿免疫学系主任William H. Robinson教授为通讯作者。科罗拉多大学Anschutz医学院Kevin D. Deane教授、V. Michael Holers教授等参与了高风险人群队列及相关研究；香港浸会大学吕爱平教授以及多家合作机构研究人员参与研究。

https://doi.org/10.1038/s43587-026-01236-6

制版人： 十一

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