Cell Host & Microbe | 匡正团队揭示肠道细菌协调昼夜节律与营养吸收的新机制

“日出而作，日落而息”。从睡眠觉醒、激素分泌到营养物质的消化与吸收，人类及其他动物的诸多生理活动都遵循着精密的昼夜节律【1-4】。光照是调控生物钟的重要环境信号。然而，生活在肠道内部的数万亿微生物并不直接暴露于外界光照，却同样表现出与宿主生理节律密切相关的代谢活动，且能影响宿主的昼夜节律【5-9】。那么，肠道细菌如何感知时间？它们又如何将进食信息传递给宿主，从而协调营养吸收与能量代谢？

2026年10月22日，美国卡内基梅隆大学（Carnegie Mellon University）匡正（Zheng Kuang）团队在Cell Host & Microbe杂志发表题为Microbial inositol phosphates orchestratehost diurnal metabolism and energy homeostasis via HDAC3的研究论文，发现了肠道菌群通过代谢膳食植酸产生肌醇磷酸（inositol phosphates，InsPs），进而通过组蛋白去乙酰化酶HDAC3协调宿主基因表达和代谢节律。 该通路通过让营养吸收与进食时间保持同步，营养不足时促进幼年小鼠生长，却在营养过剩时加剧肥胖，展现出对宿主代谢的双重作用。这些发现揭示了肠道菌群将进食信号转化为宿主昼夜代谢调控信号的分子机制，为理解宿主能量稳态的调控提供了新的视角。

研究人员首先利用无菌小鼠及肠道菌群重建模型，结合染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和转录组测序（RNA-seq）发现，肠道共生菌多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron，Bt）能够恢复小肠上皮细胞中组蛋白H3K9ac修饰及营养物质转运和代谢相关基因表达的昼夜节律。进一步结合肠上皮细胞特异性Hdac3敲除小鼠等实验，研究团队发现，Bt通过促进HDAC3与核受体共抑制因子NCoR的相互作用，调控营养转运和代谢相关基因的昼夜表达，揭示了肠道共生菌通过表观遗传机制协调宿主代谢节律的新机制。

那么，肠道细菌如何将进食时间转化为调控宿主昼夜代谢的分子信号？已有研究表明，肌醇磷酸能够促进HDAC3–NCoR复合物形成【10】。因此，研究人员通过构建肌醇磷酸酶基因（minpp）缺失及回补菌株，发现Bt能够通过代谢膳食植酸产生肌醇磷酸（InsPs），进而增强HDAC3与NCoR的相互作用。进一步研究发现，肠道InsP3水平呈现与进食节律相协调的昼夜变化，而改变小鼠的进食时间则会影响InsP3水平、HDAC3–NCoR相互作用及组蛋白乙酰化节律。这些结果表明，细菌来源的肌醇磷酸是连接进食节律与宿主昼夜代谢的重要分子信号，通过调控HDAC3活性协调宿主表观遗传与代谢节律。

在此基础上，研究团队进一步探究了这一信号通路对宿主营养吸收的影响。通过血清代谢组分析、荧光标记脂肪酸吸收实验以及稳定同位素标记氨基酸示踪，研究人员发现，Bt能够显著增强小鼠在进食阶段对脂质和氨基酸的吸收。机制研究表明，HDAC3一方面参与组蛋白乙酰化及代谢基因表达的昼夜调控，另一方面还能够促进转录共激活因子PGC-1α的去乙酰化，增强PGC-1α/ERRα介导的转录活性，上调Slc36a1、Slc7a15和Cd36等营养转运蛋白基因的表达。这一发现揭示了HDAC3通过PGC-1α/ERRα通路促进营养吸收的新机制，进一步阐明了肠道菌群如何将代谢节律转化为营养吸收功能。

值得注意的是，这一信号通路在不同营养条件下表现出截然不同的生理作用。在低蛋白、低脂肪饮食诱导的幼年小鼠营养不良模型中，Bt及InsP3通过肠上皮HDAC3促进营养吸收，改善小鼠的生长发育。即使在保留完整肠道菌群的小鼠中，这一促生长作用依然存在。此外，通过分析儿童肠道菌群数据，研究人员发现，与营养不良儿童相比，健康儿童肠道中的Bt相对丰度更高，提示这种细菌可能与儿童的营养状态及生长发育有关。然而，当小鼠摄入高脂、高糖的饮食时，同一信号通路却促进脂质吸收和脂肪积累，加剧肥胖及胰岛素抵抗。这一研究揭示了肠道菌群与宿主在长期共进化中形成的营养吸收机制所具有的双重作用：在食物匮乏时帮助机体充分获取营养、促进生长，却可能在现代高热量饮食环境下成为代谢负担，为理解肥胖及相关代谢性疾病提供了新的视角。

综上，该研究揭示了肠道菌群通过肌醇磷酸代谢调控HDAC3，将进食节律与宿主营养吸收和能量代谢相联系的新机制，并阐明了这一微生物–宿主共生通路在不同营养环境下的双重作用。相关发现深化了对肠道菌群、昼夜节律与宿主代谢稳态之间相互作用的认识，并为营养不良及代谢性疾病的潜在干预策略提供了新的理论依据。

卡内基梅隆大学匡正副教授为本文通讯作者，张江临博士和Sarah O. Oladejo博士生为本文共同第一作者。

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(26)00410-5

制版人： 十一

参考文献

1. Panda, S. (2016). Circadian physiology of metabolism.Science354, 1008-1015.

2. Bass, J., and Takahashi, J.S. (2010). Circadian integration of metabolism and energetics.Science330, 1349-1354.

3. Choi, H., Rao, M.C., and Chang, E.B. (2021). Gut microbiota as a transducer of dietary cues to regulate host circadian rhythms and metabolism.Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology18, 679-689.

4. Frazier, K., Kambal, A., Zale, E.A., Pierre, J.F., Hubert, N., Miyoshi, S., Miyoshi, J., Ringus, D.L., Harris, D., and Yang, K. (2022). High-fat diet disrupts REG3γ and gut microbial rhythms promoting metabolic dysfunction.Cell Host Microbe30, 809-823. e806.

5. Thaiss, C.A., Zeevi, D., Levy, M., Zilberman-Schapira, G., Suez, J., Tengeler, A.C., Abramson, L., Katz, M.N., Korem, T., and Zmora, N. (2014). Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis.Cell159, 514-529.

6. Kiessling, S., Liu, S., Haller, D., and Thaiss, C.A. (2025). Origins and functions of microbiome rhythms.Cell Host Microbe33, 808-819.

7. Sharma, S.A., Oladejo, S.O., and Kuang, Z. (2025). Chemical interplay between gut microbiota and epigenetics: implications in circadian biology.Cell Chemical Biology32, 61-82.

8. Kuang, Z., Wang, Y., Li, Y., Ye, C., Ruhn, K.A., Behrendt, C.L., Olson, E.N., and Hooper, L.V. (2019). The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3.Science365, 1428-1434.

9. Gutierrez Lopez, D.E., Lashinger, L.M., Weinstock, G.M., and Bray, M.S. (2021). Circadian rhythms and the gut microbiome synchronize the host's metabolic response to diet.Cell Metab.33, 873-887. 10.1016/j.cmet.2021.03.015.

10. Watson, P.J., Fairall, L., Santos, G.M., and Schwabe, J.W. (2012). Structure of HDAC3 bound to co-repressor and inositol tetraphosphate.Nature481, 335-340.

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