小核酸：几家欢喜几家愁

十月的核酸药圈，像同时开了庆功宴和清仓会。

10月19日，德国默克拟掏约13亿美元收购Silence，报价较前一个交易日收盘价溢价130%。同一个月，基因编辑公司Caribou宣布计划停止两项核心产品的后续开发，寻找战略出路。

有人等来买家，有人等不到下一笔钱。坐在屏幕前的投资者，难免嘀咕：大家买的还是同一轮技术革命吗？

130%的溢价：价格美丽，现实感人

默克盯上的是Silence的siRNA药物divesiran，主攻真性红细胞增多症。通过调节铁代谢，它试图给过度生产红细胞的身体踩刹车。二期数据已经出炉，默克准备支持它走进三期。

130%的溢价很容易触发补涨冲动：隔壁被收了，我手里的也该涨吧。

但事实上，二级市场得扣掉后续融资带来的稀释，产业买家可以把自己的临床与商业体系接上去。同一支药，放进两张报表里，身价可以差很远。

这笔收购给小核酸添了一个退出案例。至于130%，它属于Silence股东，暂时没有给全行业发红包。

Ionis：平台没崩，预期摔了两次

最适合给小核酸股东做情绪按摩的，其实是Ionis。

7月，它与阿斯利康合作的eplontersen，在ATTR心肌病三期试验中未达主要终点。9月，它与诺华合作的pelacarsen，又在心血管结局三期中失手。

尤其扎心的是，pelacarsen确实显著降低了脂蛋白(a)，心血管事件的主要终点却没过。指标下去了，预期中的临床回报没跟上。

把化验单做漂亮，和让患者少一次心梗、少一次卒中，中间隔着一场昂贵的考试。

但紧接着到了10月20日，Ionis终于迎来好消息：GSK获得FDA批准，推出双方合作的乙肝ASO药Hibsago。试验治疗组约19%的患者，在停用全部乙肝治疗24周后，仍保持病毒受控、乙肝表面抗原检测不到等“治愈指标”。

适用人群限定为部分无肝硬化成人：已抗病毒治疗至少半年、病毒受控，表面抗原不高于3000 IU/mL。注射结束后，原有抗病毒药仍需继续至少24周。药品附有严重肝脏反应及血小板减少的黑框警告。不过需要指出的是，19%的分母，是经过筛选的试验患者。

但这张批件足以让乙肝的商业故事换个讲法：长期压制病毒的市场，多了一款帮部分患者争取停药的药。

Ionis几个月内喜忧参半。股东可以松口气：同一家公司的平台没有随着每次读数反复报废。但也得接受另一件事——研发工具可以复用，临床成功没有批发价。

旁边的mRNA也没轻松。

BioNTech在10月13日披露，BNT113联合帕博利珠单抗治疗特定头颈癌的二/三期试验，未达无进展生存期主要终点。另一个主要终点总生存期仍在评估，按预设设计仍有取得阳性结果的机会。靠疫苗赚过大钱，到了肿瘤考场也得重新答题。

一亿美元，够开张，也可能不够继续营业

Caribou的故事更冷。

10月6日，这家CRISPR基因编辑公司宣布，计划停止vispa-cel与CB-011两项异体CAR-T项目后续开发，并大幅裁员。它说，vispa-cel已经具备推进关键试验的准备，但融资困难。

截至6月底，公司现金、现金等价物及有价证券还有1.138亿美元。

一亿美元，在融资新闻里叫重磅，在后期临床预算里可能只叫首付。

十天后，做多囊肾基因治疗的新公司Estuary宣布，合计获得1.03亿美元承诺融资，包括9300万美元A轮及此前的种子轮。

一边缺钱停项目，一边拿钱开公司。

这个反差更像融资接力出了断点：早期资金愿意买一张远期门票，临近关键试验时，却需要有人连续支付大额账单。技术走到后半程，资金链反倒先喘了。

中国队，各有千秋

小核酸的新想象，正在从“打掉哪个靶点”，转向“送进哪个器官”。

因为大多数小核酸都是直接走肝代谢，所以基本解决的都是能经过肝脏去解决的疾病。

但10月14日，Arrowhead给了一个新的研发动向：公司披露，皮下注射ARO-MAPT后，健康志愿者高剂量组第105天脑脊液总tau蛋白平均下降73%。患者的认知改善数据尚未给出，但皮下注射后出现这份中枢药效学读数，已经让递送技术多了谈价的筹码。

于是，中国公司的交易也指向肝脏之外。

10月13日，大睿生物把靶向ALK7的RNAi项目全球权益授权给罗氏，瞄准脂肪细胞、肥胖及代谢疾病。首付款与近期里程碑合计最高1亿美元，另有最高10.6亿美元后续里程碑，以及销售分成。

首付款和总价都不算低，但这件事背后涉及到的点在于罗氏这两年除了肿瘤，整个综合线其实也在拼命发力。

因此，早在今年年初，圣因生物与罗氏旗下基因泰克签约，约定2亿美元首付款，就前者专有的RNAi药物研发平台共同推进一款RNAi疗法的开发。也是还没定具体的项目，一个临床前的项目卖到这个数，还是相当惊艳的。

除了前面两家，减重这桌饭，小核酸公司已经陆续落座。

瑞博生物在10月19日披露，拟换股收购瑞典子公司Ribocure余下49.71%股权。这家公司承担全球临床开发与商务拓展职能。换股省下现金，代价是股本增加；买回的是海外开发队伍的完整控制权。

悦康药业的减重项目YKYY036，也在同月披露获得中美临床试验许可。

不过，这两家小核酸领域的“A股这边武大郎”，吃肉的时候没赶上太多，挨打那真是一棍没少。

结语

总的来说，整个创新药板块一种全球分工在进一步加深：ADC、双抗继续在肿瘤联合治疗中加码，小核酸把资本的视线拉向慢病、长效给药和肝外递送。减重尤其有意思，围绕脂肪细胞的机制，给了它争取联合用药席位的理由——八仙过海各显神通。

不过，递送拓展会增加可开发的项目，心血管结局试验却在提醒市场：多一批项目，不等于多一批准上市药。

小核酸想象空间大，但因为作用链条长、机理复杂，确定性要比肿瘤和一般的多肽类代谢药物低很多。是个“高弹性、低确定性”的标的选择。

被最近的失败消息砸懵，可以看看Ionis；被收购溢价撩得坐不住，可以拆拆大睿的付款表。

在小核酸这张桌上，最贵的习惯，是把别人的喜报，提前记进自己的利润表。

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