河北
研究人员发现了三个与遗传性阿尔茨海默病的发病时间和进展相关的基因变异。
这项发表在《柳叶刀神经病学》上的研究聚焦于常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD），这是一种罕见的遗传性阿尔茨海默病，由APP、PSEN1或PSEN2三个基因中某一个的突变引起。
尽管该病症仅占阿尔茨海默病病例的约1%，但遗传了这些突变的人极有可能患上这种病，而且往往在比较年轻的时候就发病了。
长期以来一直有个谜团：为什么即使携带相同的致病突变，阿尔茨海默病的症状出现的时间也会不一样。
为了探究这一问题，研究人员分析了101名有症状的ADAD患者的全基因组测序数据，并将其基因图谱与5000多名没有已知ADAD突变的人进行了对比。研究团队发现，有三个基因组区域与CNIH4、CCNG1和RHOJ基因存在显著关联。
这些变异似乎都能在不受潜在遗传突变影响的情况下，改变阿尔茨海默病的风险或进展。
其中最有力的发现之一涉及CCNG1基因的一个变异，该变异与痴呆发病年龄偏早有关。携带风险等位基因的人比不携带该基因的人大约早十年患上痴呆。
同一变异还与较高水平的TDP-43相关，这种蛋白质被认为与多种神经退行性疾病有关联，并且MRI扫描也显示出大脑加速衰老的迹象。
研究人员还发现，RHOJ基因的一个变异与阿尔茨海默病病情更严重的生物学标志物相关。携带风险等位基因的人脑脊液中总tau和磷酸化tau 181的水平更高，同时Aβ42/Aβ40比值更低——这些变化通常与阿尔茨海默病病理相关。
与此同时，CNIH4基因中的一个变异在突变携带者中，与阿尔茨海默病风险的关联强度位居前列，表明它可能在疾病的发展过程中发挥重要作用。
资深作者、华盛顿大学医学院的Cyril P. Pottier博士表示，识别遗传修饰因子有助于解释为何遗传性阿尔茨海默病患者的病情发展轨迹差异如此之大。
研究人员希望，理解这些基因通路的作用机制最终可能改善遗传咨询、优化临床试验设计，并发现新的治疗靶点。
尽管这些发现是在患有罕见遗传性阿尔茨海默病的人群中获得的，但研究人员还分析了这些变异是否与数千名散发性阿尔茨海默病患者的发病年龄相关，而散发性阿尔茨海默病是该疾病更为常见的形式。
这些结果进一步印证了越来越多证据所指向的一点：在众所周知的阿尔茨海默病风险因素之外，还有其他基因能影响该疾病的发展进程。
通过揭示能够加速或可能延缓认知衰退的生物学通路，科学家们希望识别出预防或减缓阿尔茨海默病的新策略——不仅对有遗传性疾病的家族如此，对更广泛的人群也是如此。
参考文献
Patel M, Feng W, Mckay N 等。常染色体显性阿尔茨海默病遗传修饰因子的鉴定：一项全基因组关联研究。《柳叶刀神经病学》，25，581-590。
有关本报道，请联系《新闻周刊》编辑：Kara Dolman 和 Sam Wilson。
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