从亚洲协作研究到晚期、围术期靶向、免疫治疗，看肺癌精准诊疗如何走向更深处

*仅供医学专业人士阅读参考

肺癌诊疗，亚洲研究者正在书写属于自己的答案。

全球超过一半的肺癌新发患者来自亚洲，而亚洲NSCLC患者的EGFR突变率高达50%-60%，是西方人群的3-5倍。面对这样独特的疾病谱，亚洲研究者正在写自己的答案。

近日，由中国人体健康科技促进会举办的“肿瘤学术进展前沿交流项目——肺癌精准诊疗学术交流会”顺利召开，会议围绕亚洲人群NSCLC精准诊疗的多中心协作、晚期靶向与免疫治疗及围术期探索等议题展开交流。会上呈现的从区域协作研究到晚期、围术期治疗探索的进展，为观察肺癌精准诊疗如何走向更深处提供了重要窗口。

亚洲肺癌研究面对的课题

亚洲肺癌的疾病谱与西方并不相同。在亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR突变的发生率约为50%–60%，而高加索人群为10%–15%[2]。面对这样的分子特征与患者基数，亚洲研究者理应在肺癌研究中走在前列。与此同时，未满足的临床需求在亚洲地区同样突出，尤以东南亚为甚，改善患者结局与应对癌症诊疗成本不断上升的压力，是亚洲各国研究者所共同面对的挑战。

借力协作组研究，推动肺癌学科前行

2016年，新加坡国家癌症中心、香港中文大学与首尔大学医院联合发起，成立了亚洲胸部肿瘤协作组（ATORG），定位为亚太地区胸部肿瘤多中心临床试验与转化研究的核心协调平台，成员覆盖亚洲多个地区，工作围绕临床研究、教育与学术活动、共识声明等内容展开。ATORG的实践，提供了一个“如何把多中心研究真正做起来”的样本。

在非干预性研究方面，协作组先后开展了两项分子谱分析研究，一项为亚洲地区提供NGS检测可及性支持，另一项聚焦ALK抑制剂耐药的ALK阳性NSCLC。此外，还建立了晚期KRAS突变肺癌与EGFR外显子20插入突变肺癌两个泛亚洲真实世界数据库。

在临床试验方面，已完成的协作组研究是一项研究者发起的单臂II期试验，在亚洲5个国家的9个中心开展，探索达克替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的剂量滴定方案。鉴于标准剂量 45mg存在毒性问题，研究以30mg为起始剂量，患者经4周毒性评估后，毒性轻微（≤1级）者可升至45mg或维持30mg。研究结果显示，12个月无进展生存（PFS）率为61.2%（无中枢神经系统转移人群），客观缓解（ORR）率为77%[3] 。

在共识层面，协作组围绕循环肿瘤DNA（ctDNA）微小残留病灶（MRD）检测组织了专家共识：采用Delphi流程形成23条立场声明，除一条为中等共识外均达成强共识。共识的一个方向是推动不同检测方法与跨研究比较口径的协调，并探讨MRD在治疗强化或降级中的指导作用。

覆盖早期至晚期的全国性肺癌研究项目

新加坡的全国性肺癌研究项目CLARION，将临床服务与研究嵌入同一体系，围绕高危人群筛查、早期、局部晚期到晚期转移各阶段展开，整合分子谱分析与临床试验、转化免疫谱分析、数据驱动的精准肿瘤学、疾病生物学与机制研究、公共健康与筛查五个层面的工作。项目总目标是让新加坡每一例肺癌患者在治疗前完成分子谱分析，并据此进入生物标志物导向的临床研究。在晚期方向，仅2024年一年，该体系就有约770例IV期NSCLC患者接受一线奥希替尼治疗。项目正系统采集这些患者的基因组特征并开展卫生经济学评价，以识别获益不同的亚组、为治疗可及性提供证据。

在筛查环节，项目队列SOLSTICE（计划1000例，进行中）的初步数据显示肺癌检出率为1.7%（7/413），检出者均为非吸烟者且处于I期；项目计划将队列扩展至2000例，并联合多基因风险评分与AI建模优化复发风险预测，以推动筛查策略完善。在早期方向上，项目利用AI识别早期患者的高/低转录风险特征，并结合小鼠模型研究耐药机制。

免疫方向是该项目颇具特色的组成部分。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法历经四十年发展，从1980年代的发现、IL-2培养体系，到2000年代联合非清髓性预处理，直至首个TIL疗法近年获批用于实体瘤，肺癌也是其下一步拓展的方向。技术拓展要解决两个问题，一是如何识别真正的肿瘤反应性T细胞，并找到可作为肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的潜在标志物；二是如何在体外高效扩增这类细胞，项目团队已建立TIL体外扩增流程，并已在奥希替尼治疗后的EGFR突变肺癌淋巴结标本中成功扩增出TIL。团队还将不同细胞因子组合与现行IL-2扩增方案进行对比，发现三因子与四因子细胞因子组合可富集CD8+CD103+CD39+ T细胞，并上调该群体中41BB（CD137）的表达。但现有研究并未观察到该方案对CD4+调节性T细胞数量的显著影响。

从分子分型到动态干预的精准治疗实践

在驱动基因指导的临床实践中，日常诊疗正沿着分子分型—精准用药—动态监测的路径展开。在靶向治疗端，EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的演进清晰可见。从厄洛替尼对比化疗的OPTIMAL研究（中位PFS 13.1 vs. 4.6个月，HR 0.16）[4]，到奥希替尼的FLAURA研究（中位PFS 18.9个月）[5]，EGFR-TKI的中位PFS不断刷新。辅助治疗方面，EVIDENCE研究显示，与化疗相比，辅助埃克替尼显著延长了完全切除的II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的无病生存期（中位DFS 47.0 vs. 22.1个月，HR 0.36）[6]。

而针对EGFR外显子20插入突变这一临床难点，早期小样本研究中埃万妥单抗已显示深度缓解信号，其联合化疗的III期研究随后显著改善PFS（中位 11.4 vs. 6.7 个月，HR 0.40）[7]。WU-KONG28研究则显示，舒沃替尼一线治疗较化疗也显著改善了PFS（10.3 vs. 7.5 个月，HR 0.65）[8]。

针对无驱动基因突变的患者，免疫联合治疗是重要的策略。CameL系列研究表明，PD-1抑制剂联合化疗的5年总生存（OS）率为31.2%（非鳞）与27.8%（鳞）[9]；PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗的HARMONi-2研究，在近三年随访后显示OS获益（中位OS 30.8 vs. 22.6个月，HR 0.73）[10]。此外，TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗的 OptiTROP-Lung05研究显示PFS显著改善（NR vs. 5.7个月，HR 0.35）[11]。

回到精准治疗的路径本身：分子检测确立治疗分层，动态监测持续修正方案。检出可操作驱动基因者，匹配的靶向治疗优先；无明确驱动基因者，以免疫化疗为重要治疗手段；双特异性抗体与ADC联合免疫治疗，正在拓展获益人群与治疗边界。

当晚期用药的图谱日渐清晰，研究者的目光也开始向疾病更前端移动。III期可切除、尤其是N2人群，正是亟待攻克的难点。

从淋巴结控制到深度缓解的围术期探索

围术期治疗是当前肺癌临床研究中最受关注的方向之一。新诊断的NSCLC中约30%为III期，其中仅50%–70%可切除[12，13]；N2疾病在单站与多站、非肿块型与肿块型之间高度异质，各指南对可切除性的界定仍未统一，TNM第9版则以N2a/N2b进一步细化了淋巴结负荷的预后价值。

多项证据支持深度降期与长期预后的关联。纳入621例新辅助化免后手术患者的回顾性分析显示，初始cN2患者中治疗后降期至ypN0者的5年OS为79%，未降期者为54%[14]。基于Neotorch外科队列的事后分析提供了围术期免疫治疗在N2人群中的探索性证据：入组约70%为N2，特瑞普利单抗联合化疗显著提高肿瘤与淋巴结降期率、未增加手术风险，外科手术患者中位EFS未达到，对照组为22.0个月（HR 0.50）；N2降期患者中89.2%达到ypN0，N降期与更优EFS相关（HR 0.36）；原发灶与淋巴结同时降期者获益信号最强（HR 0.433）[15]，但该分析为探索性事后分析，亚组样本有限，结果需谨慎解读。

面向未来的几个研究方向

围手术期免疫治疗方面，新辅助免疫联合化疗已使相当一部分N2患者实现淋巴结深度降期，降期至ypN0者长期生存更好；如何在高度异质的N2人群中筛选真正获益者，高负荷多站N2是否联合围术期立体定向放疗、ypN0/pCR者是否仍需完整术后免疫治疗、ypN2者是否需要术后放疗，均是正在进行的研究方向。

下一代细胞治疗方面，TIL并非适用于所有患者，其成本、并发症与ICU占用是现实约束。下一代平台如何提高扩增效率、降低治疗成本，是其走向临床需要面对的问题。

AI赋能与数据协作方面，多模态AI被用于复发风险预测，联邦式数据库为泛亚洲肺癌数据共享提供框架，初步结果显示其在早期EGFR突变患者风险分层上具有一定区分潜力；跨中心数据协作的可行方式仍在探索。

参考文献

[1] Chiu CH, Yang PC. Challenges of lung cancer control in Asia. EClinicalMedicine. 2024;74:102706. Published 2024 Jul 8.

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[11]Xiong A, Yao W, Zheng W, et al. Sacituzumab tirumotecan plus pembrolizumab versus pembrolizumab in PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer (OptiTROP-Lung05): interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2026 Jun 27;407(10548):2607-2619.

[12]Kudo Y, et al. Role of Surgical Treatment and Resectability for Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer in the Era of Immunotherapy and Molecular Targeted Therapy. Haigan. 2025;65(Supplement):843-846.

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[15]Fang W, et al. Surgical Outcomes of Perioperative Toripalimab in Stage III Resectable Non–Small Cell Lung Cancer: Post Hoc Analysis of the Neotorch Randomized Clinical Trial. JAMA Surgery. 2026;161(9):881.

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