张丙忠教授：PARP抑制剂长期用药从循证走向实践，疗程决策亟待个体化落地

*仅供医学专业人士阅读参考

PARP抑制剂的疗程界定、安全性监测与个体化停药决策。

卵巢癌是妇科肿瘤中致死率最高的恶性肿瘤，多数患者确诊时已属晚期，即便经过手术和铂类化疗达到缓解，仍有约70%的患者会在3年内复发。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂维持治疗的出现显著改变了晚期卵巢癌的治疗格局，但随着随访时间不断延长，一个根本性问题逐渐显现——PARP抑制剂的最佳疗程应如何界定？ 基于此，医学界特邀中山大学孙逸仙纪念医院张丙忠教授，围绕"最佳疗程"的界定、长期安全性的管理以及经治患者的再挑战策略，分享从循证到实践的系统性思考。

Q1. 近年来，PARP抑制剂在卵巢癌领域积累了越来越多的长期随访数据。PARPi维持治疗的“最佳疗程”如何界定？疗程与风险-获益比如何把握？

张丙忠教授：

首先，BRCA基因突变和HRD阳性人群是一线PARP抑制剂维持治疗中最获益的人群。在SOLO-1研究中，BRCA突变患者接受奥拉帕利维持2年，7年随访时OS的风险比（HR）为0.55（95% CI 0.40-0.76），7年OS率为67.0% vs 46.5%，中位治疗时间24.6个月，47.3%的患者完成了2年治疗，仅10%的患者因仍有疾病证据而继续治疗超过2年[1]。在PAOLA-1研究中，HRD阳性患者接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗，5年OS率为65.5% vs 48.4%（HR 0.62，95% CI 0.45-0.85）；其中BRCA突变亚组5年OS率为73.2% vs 53.8%（HR 0.60，95% CI 0.39-0.93），HRD阳性但无BRCA突变的患者同样呈现获益趋势，5年OS率为54.7% vs 44.2%（HR 0.71, 95% CI 0.45-1.13）。相反，HRD阴性（即HRP）人群并未获益，HR为1.19（95% CI 0.88-1.63），两组5年OS率分别为25.7%和32.3%[2]。而在PRIMA研究中，尼拉帕利维持治疗最终OS未显示显著获益，意向治疗（ITT）人群HR为1.01（95% CI 0.84-1.23），HRD阳性人群HR为0.95（95% CI 0.70-1.29），但其无进展生存（PFS）获益仍在持续[3]。因此，疗程决策首先要建立在BRCA/HRD生物标志物选择的基础之上。

其次，规范化周期治疗。SOLO-1中奥拉帕利单药维持2年，PAOLA-1中奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持2年，PRIMA中尼拉帕利维持3年或至疾病进展，目前并没有头对头的证据支持在方案规定之外继续延长[4]。PRIMA研究的述评也提醒，奥拉帕利维持治疗超过2年、尼拉帕利维持治疗超过3年的延长治疗，并无获益证据，反而可能影响进展后的后续治疗[5]。从数据看，SOLO-1和PAOLA-1研究中分别只有约25%和35%的患者在PARP抑制剂维持治疗期间进展，而PRIMA研究中绝大多数患者在维持治疗期间进展，这可能与PRIMA研究OS未获益有关。因此，规范完成既定周期，而不是无限延长，是当前更合理的策略。

最后，风险-获益比总体可控，但需要长期监测。SOLO-1研究7年随访中，骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）的发生率奥拉帕利组为1.5%、安慰剂组为0.8%，新发恶性肿瘤为5.4%对6.2%[1]；PAOLA-1研究中MDS/AML/再生障碍性贫血的发生率为1.7% vs 2.2%，新原发恶性肿瘤为4.1% vs 3.0%，肺炎为1.3% vs 0.7%[2]。这些不良反应总体发生率低，且两组间总体平衡，但长期随访监测仍不可放松。

总之，对于BRCA突变、HRD阳性的患者，按规范周期完成一线PARP抑制剂维持治疗，即可带来长期的PFS和OS获益，甚至提升潜在治愈的机会。先做BRCA/HRD检测，选对合适的药物，规范化周期治疗，做好安全性监测，才能实现最佳的获益风险平衡。

Q2. 面对“exceptional responders”停药后预后良好的数据和MDS/AML等长期安全性考量，您认为未来PARP抑制剂的治疗时长策略应该如何优化？在临床实践中，如何平衡“持续用药”与“适时停药”的决策？

张丙忠教授：

Exceptional responder的数据改变了临床对“停药”的顾虑。一项纳入320例铂敏感复发卵巢癌、PFS≥5年的国际多中心研究显示，中位随访6.8年、中位PARP抑制剂使用75个月后，10年PFS率为78.7%，10年OS率为90.5%；因非进展原因停药的患者10年PFS率为90.1%，甚至高于继续用药者的72.5%[6]。这说明，对于已经长期无进展、肿瘤标志物CA125正常、影像学检查无病灶的患者，适时停药是合理的选项，甚至可能实现“功能性治愈”。

但“适时停药”的前提是充分认识MDS/AML风险。总体来看，一线随机试验中MDS/AML的发生率约为0.5%~1.5%，整体处于较低水平[7]；长期的exceptional responder队列中，其发生率仅为1.6%[6]；真实世界研究也显示其绝对发生率较低——一线匹配队列中PARP抑制剂组为1.9%、对照组为0.1%（HR 2.46，95% CI 1.27-4.75），二线为1.9% vs 1.1%（HR 1.76，95% CI 0.42-7.37）且无统计学差异[8]。不过，在复发多线治疗中，MDS/AML的报告率可能升高至8%左右，ARIEL3研究中exceptional benefit人群甚至达11.4%，BRCA突变者可能更高[7]。所以，MDS/AML是“低概率、高后果”，不能因为少见就忽视。中位发生时间同样值得关注。真实世界研究显示，一线治疗从开始使用PARP抑制剂到诊断MDS/AML约584天，二线约206天[8]；其他meta分析报告的中位潜伏期约17.8个月[9]。也就是说，多数事件发生在治疗早期至2年内，但长期暴露后仍有迟发风险，必须长期随访。

临床检测和预防上，建议：基线评估血常规、血清铁、叶酸、维生素B12水平，既往铂累积剂量，BRCA/HRD状态，以及TP53突变和克隆性造血情况；治疗前3个月每2~4周监测血常规，之后每1~3个月严密监测。要特别警惕大细胞性贫血，留意红细胞分布宽度（RDW）变化，以及开始治疗3个月后出现的延迟性血细胞减少、双系或三系减少、血小板下降——这些可能是MDS/AML的早期信号。一旦出现，应暂停PARP抑制剂，请血液科会诊，必要时行骨髓穿刺活检、细胞遗传学和TP53 NGS检测；严重血细胞减少持续超过4周，更应积极进行骨髓评估[10]。在管理上，血红蛋白<8 g/dL应暂停至>9 g/dL，<7 g/dL需考虑输血；≥G3中性粒细胞减少应中断并减量；血小板<10×10⁹/L需考虑输注，<50~100×10⁹/L或有出血应减量或中断。即使停药，也需要长期随访，因为MDS/AML可在停药后发生[2]。

总之，平衡“持续”与“停药”的关键是：一线按证据固定疗程，复发和长期维持治疗的患者按风险与应答个体化；对exceptional responder，5年无进展是讨论停药的重要窗口；治疗前告知MDS/AML风险，治疗中警惕血液学信号，停药后坚持长期随访。

Q3. PARPi经治患者，如何管理疗程、监测与再挑战？如何实践个体化落地？

张丙忠教授：

PARP抑制剂经治患者的管理，离不开耐药机制的判定。目前已经明确的耐药机制大致有四类：一是同源重组修复功能的恢复，包括BRCA1/BRCA2回复突变和表观遗传再表达；二是PARP捕获减少，与PARP1突变有关；三是药物外排，包括P-gp（ABCB1）上调；四是复制叉的稳定，包括ATR/CHK1/WEE1激活等[10]。这也解释了交叉耐药现象：在PAOLA-1研究中，完成奥拉帕利治疗后复发的患者，后续含铂化疗的疗效与对照组相似；而在奥拉帕利治疗期间进展的患者，对后续化疗的反应明显更差[2]。因此，再挑战或后续化疗前，应尽量明确患者是在治疗期间进展，还是在停药后进展。

再挑战需要严选人群。OReO研究显示，对于铂敏感复发、既往一线PARP抑制剂经治的患者，奥拉帕利再挑战较安慰剂显著延长PFS：BRCA突变患者为4.3个月vs 2.8个月（HR 0.57，95% CI 0.37-0.87），BRCA野生型患者为5.3个月vs 2.8个月（HR 0.43, 95% CI 0.26-0.71）[11]。因此，再挑战适合铂敏感、既往PARP抑制剂维持治疗获益、无进展间期长、BRCA突变或HRD阳性、低肿瘤负荷的患者。寡进展经局部治疗后继续PARP抑制剂的回顾性数据显示，中位PFS约11.5个月，但仍需前瞻性研究验证[10]。

抗体偶联药物（ADC）为PARP抑制剂经治患者提供了新的治疗选择。索米妥昔单抗针对叶酸受体α（FRα）阳性的铂耐药卵巢癌患者，在MIRASOL研究中证实，相比传统化疗可改善患者的PFS与OS[12]；德曲妥珠单抗在DESTINY-PanTumor02研究的卵巢癌队列中，对HER2表达阳性的复发性卵巢癌患者展现出可观的抗肿瘤活性，在HER2免疫组化3+的患者中客观缓解率（ORR）达63.6%[13]。目前两者均已纳入NCCN指南推荐。PARP抑制剂经治复发的患者，可根据FRα、HER2等生物标志物的检测结果，个体化选择ADC药物。

在肿瘤监测方面，综述研究指出，PARP抑制剂维持治疗期间CA125水平与RECIST进展并不一致，近半数CA125未进展的患者，CT检查已显示RECIST进展，尤其基线CA125正常的患者，建议定期行CT检查，而不仅依靠CA125判断复发。血液学监测方面，MDS/AML的发生率虽低但后果严重，其风险因素包括gBRCA突变、累积铂暴露剂量、多线化疗和长疗程PARP抑制剂治疗；应定期检测血常规，警惕大细胞性贫血、RDW升高、延迟出现的双系或三系减少，必要时行骨髓活检、细胞遗传学和TP53 NGS检测；ctDNA/MRD检测也可作为停药决策的辅助手段[7,10]。

个体化落地，一线按BRCA/HRD分层：BRCA突变或HRD阳性者按固定疗程；HRD阴性者因OS获益不明确应谨慎，避免不必要的长期暴露。复发患者要区分“PARP抑制剂期间进展”和“停药后进展”，前者提示获得性耐药并可能伴随铂类化疗敏感性下降，后者可能是PARP抑制剂再挑战的潜在获益人群。对于高危、多线治疗、铂累积剂量高、血小板过低的患者，应控制PARP抑制剂暴露并加强监测。最终决策应经多学科讨论，并结合患者偏好、经济成本和临床试验可及性进行综合评估。

结语

PARP抑制剂长期用药的决策，正在从"统一疗程"走向"个体化路径"。SOLO-1、PAOLA-1等研究的长期随访数据，使"疗程"首次成为一个可讨论、可优化的临床变量；exceptional responder的长期结局则提示，规范治疗后的"适时停药"未必意味着治疗获益的损失，而可能标志着另一治疗目标的开端。展望未来，随着ctDNA等动态监测工具的日趋成熟、耐药机制的进一步阐明以及ADC等新药的研发推进，卵巢癌的全程管理将更趋精细化与个体化。

专家简介

张丙忠 教授

• 主任医师，副教授，博士研究生导师

• 中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科主任
  

• 广东省健康管理学会妇科肿瘤专业委员会主任委员
  

• 中华医学会妇科肿瘤分会委员

• 中国抗癌协会卵巢癌专委会常委

• 广东省医学会妇科肿瘤分会副主任委员

• 广东省健康管理学会卵巢癌MDT常委

参考文献

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[2] Ray-Coquard I, et al. Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Ann Oncol. 2023;34(8):681-692.

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