探索IL-6受体抑制剂在视神经脊髓炎谱系疾病合并症中的应用

*仅供医学专业人士阅读参考

合并症加重NMOSD疾病负担，靶向治疗提供新的临床思路。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）临床常伴随多种合并疾病，涵盖自身免疫性疾病（AIDs）与非自身免疫性疾病（non-AIDs）。合并症并非简单的共存疾病，会对患者确诊时效、治疗方案选择、用药依从性、远期复发与残疾结局产生多重影响，增加整体疾病管理难度。白介素-6（IL-6）作为多效性细胞因子，同时参与NMOSD及多种合并症的病理进程。

本文结合队列、真实世界及病例证据，围绕NMOSD合并症的临床现状、IL-6通路的病理关联、IL-6受体（IL-6R）抑制剂的临床应用价值展开论述，为共病患者的个体化治疗提供参考。

NMOSD合并症的临床现状与临床危害

多项多中心队列显示，32.3%-66.7%的NMOSD患者存在各类合并症 [1-3] 。与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）、多发性硬化（MS）相比，NMOSD出现合并症的患者比例更高 [4,5] 。合并疾病可划分为AIDs 和non-AIDs两大类，自身免疫共病以干燥综合征（SS）、系统性红斑狼疮（SLE）、自身免疫性甲状腺疾病（AITD）较为多见；非自身免疫共病则包含心血管疾病、2型糖尿病（T2DM）、骨质疏松、恶性肿瘤等。从亚组分布来看，AQP4-IgG阳性的NMOSD 更易合并AIDs；老年群体合并non-AIDs 发生率更高，合并症数量越多的患者发病年龄往往越大 [4] 。

合并症会给NMOSD诊疗带来多重现实阻碍。共存疾病容易干扰临床判断，将NMOSD 症状归因为既往基础病，进而造成确诊延迟，最终带来更差的残疾结局 [6] 。同时合并症会直接影响药物选择、治疗耐受性与用药依从性，如部分共病T2DM、心血管疾病的患者，会使得激素、免疫抑制剂的使用需要更加谨慎。合并心血管疾病可增加NMOSD患者发作后不完全恢复的风险（P=0.041），视力障碍风险同样增加（P=0.032） [7] 。当合并AIDs时，NMOSD患者复发率显著上升（P=0.012），复发次数也明显增多；其中合并SS的患者进展至扩展残疾状态量表（EDSS） 4.0 的中位时间仅24个月，显著短于无SS的36个月（P=0.001），复发中位时间也明显缩短 [8,9] 。在认识到合并症带来的多重临床挑战之后，有必要进一步探究共病背后共同的病理机制，而IL-6通路在其中扮演了十分关键的角色。

IL-6通路与NMOSD各类合并症的病理关联

IL-6是功能广泛的多效性细胞因子，参与免疫、骨骼、血管、代谢多系统的防御应答与病理损伤过程 [10] 。临床队列提示，16%-37%的NMOSD患者可同时合并AIDs，NMOSD与这类疾病属于共病状态，而非单纯的并发症，孟德尔随机化分析提示自身免疫病与NMOSD之间存在易感性因果关联 [11,12] 。

在SS、SLE、类风湿关节炎（RA）、AITD、重症肌无力（MG）这些自身免疫共病当中，IL-6均参与疾病的发生发展。

• SS：病毒等诱因刺激上皮细胞分泌IL-6，激活固有与适应性免疫，推动淋巴细胞在腺体组织浸润，患者唾液与血清IL-6水平与腺体病灶活动性呈正相关 [13] 。

• SLE：IL-6可促进树突状细胞、B细胞过度活化，协助自身抗体生成与免疫复合物沉积，参与多脏器炎症损伤，外周IL-6浓度随疾病活动度升高而上升 [14] 。

• RA：IL-6介导Th17细胞分化，促进滑膜炎症、血管翳形成，推动关节软骨与骨破坏，血清IL-6水平和患者疾病活动度密切相关 [15] 。

• AITD：IL-6 参与打破甲状腺自身免疫耐受，驱动自身反应性淋巴细胞浸润甲状腺组织，诱导甲状腺相关自身抗体产生 [16] 。

• MG：IL-6信号通路失调会干扰调节性T细胞功能，放大B细胞产生乙酰胆碱受体抗体，加重神经-肌肉接头损伤，血清IL-6水平与疾病严重程度显著相关 [17] 。

除AIDs之外，IL-6通路同样参与诸多non-AIDs的发生发展：可介导血管炎症，推动动脉粥样硬化进展；参与破骨细胞分化，与骨质疏松骨折风险相关；还能够影响胰岛功能，参与胰岛素抵抗以及T2DM的病理过程 [18-20] 。由此可见，IL-6是串联NMOSD与多种合并症的共同致病节点，这也为IL-6R 抑制剂用于共病人群提供理论基础。

IL-6R 抑制剂在NMOSD合并症人群中的循证证据

NMOSD 临床现有多种免疫治疗药物，但不同药物在结缔组织病（CTD）当中的应用证据各有局限，部分药物缺乏共病人群的大规模临床数据。萨特利珠单抗作为 IL-6R抑制剂，现有多项研究对合并共病的NMOSD人群进行了探索。

SAkura研究汇总分析纳入31例合并至少1种AIDs的NMOSD受试者，在AQP4-IgG阳性人群中，接受萨特利珠单抗治疗仅有15%患者经历方案定义的复发，安全性数据与总体人群相当，未见AIDs恶化相关不良事件 [21] 。来自日本的SAkuraBeyond真实世界研究，124例受试者中37.1%合并其他基础疾病，治疗26周无复发率可达96.6%，共病类型包含T2DM、高血压、SS等 [22] 。美国回顾性病例系列纳入41例长期使用萨特利珠单抗的患者，39%合并AIDs，最长随访92个月，95%患者可维持无复发状态 [23] 。

个案报道也进一步补充临床实践经验，无论是 NMOSD 合并甲状腺功能障碍性视神经病变（DON），或是NMOSD合并SS，IL-6R抑制剂均能够有效控制神经科疾病活动，同时帮助实现激素安全减量，共病症状也得到改善 [24,25] 。基于机制与临床证据，IL-6R抑制剂为合并多种基础疾病的NMOSD患者提供了重要的治疗选择。

小结

NMOSD患者合并AIDs或non-AIDs十分常见，合并症会造成确诊延误、限制药物选择、提升复发与残疾累积风险，显著加重患者整体疾病负担。IL-6作为多效细胞因子，在NMOSD以及SS、SLE、心血管疾病、糖代谢异常等各类合并症病理进程中均起到重要作用，是共病之间关键的共同致病通路。以萨特利珠单抗为代表的IL-6R抑制剂，在合并多种共病的NMOSD人群中展现出较好的复发控制效果与可接受的安全性，为共病NMOSD患者的个体化临床管理提供重要循证参考。

调研问题

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