冷一点，就能更长寿？《自然》：补充一种氨基酸有类似效果

在自然界中，适度低温几乎是一种通用的长寿开关。从线虫、果蝇到鱼类乃至小鼠，较低的环境温度都能显著延长寿命。人类体温也在工业革命后持续走低，有研究推测这可能与近现代人寿命延长有关。但低温究竟通过什么分子机制让生物体活得更久、更健康，长期以来并没有清晰的答案。过去人们倾向于认为，低温只是被动地降低了代谢速率，让生化反应变慢，从而延缓衰老。

今日，一项发表于《自然》的研究揭示了完全不同的图景。德国科隆大学研究团队发现，在线虫体内，低温会激活一条由代谢物驱动的多组织信号通路，最终促进酪氨酸合成、延长寿命并抑制致病性蛋白聚集。这项发现也改变了低温促进长寿的认知——它并非只是物理条件被动导致的，而是有着一套主动执行的代谢调控机制。

为了探究低温如何改变代谢，研究团队将成年线虫分别转移到15°C、20°C和25°C环境中，随后对代谢物进行全面筛查。结果显示，在15°C下，有数十种代谢物显著升高，其中BH2的增幅最为突出。BH2本身没有活性，但它是合成活性辅因子BH4的关键前体，也是BH4在体内运输的主要储存形式。

值得注意的是，另一条已知的长寿通路（胰岛素信号减弱）并不能提升BH2水平，BH2积累是低温特有的效应。进一步分析表明，低温通过转录调控上调了合成BH2的关键酶CAT-4，从而主动促进BH2生成。

但仅仅观察到BH2升高，还不能说明它就是低温长寿的原因。为了验证因果关系，研究团队敲低了cat-4基因。结果，低温带来的寿命延长效应完全消失。更有说服力的是，在常温下敲低cat-4并不影响寿命，说明BH2-BH4通路是低温特有的长寿机制，而非一种普适的寿命调节手段。

那么，BH2是在哪里产生的？研究团队发现，CAT-4在低温下的肌肉组织中表达量最高，而在肠道中次之。一个关键的发现是，只有在肌肉中敲除cat-4，才会消除低温的长寿益处；在肠道、神经元或皮肤中敲除，则没有影响。这意味着肌肉是低温诱导BH2合成的主要场所。

图片来源：123RF

但肌肉组织只是起点，并非整个机制链条的终点。合成后的BH2从肌肉释放，通过细胞膜转运蛋白进入远端组织，在那里被另一种酶转化为活性BH4。当研究团队在肠道和神经元中敲除这种转化酶时，低温的长寿效应同样被阻断。换句话说，BH2在肌肉中生产，在远端组织中“加工”后才能真正起效。

最后，BH4激活的下游靶酶会促进酪氨酸的合成。代谢组学数据证实，低温下线虫体内的酪氨酸水平确实上升。补充酪氨酸不仅能在低温下延长寿命，在常温下同样有效，说明酪氨酸是这条通路中延长寿命的直接效应分子。

除了延长寿命，这条通路还有一层更重要的意义：它保护了蛋白质稳态。蛋白质错误折叠和聚集是衰老和神经退行性疾病的核心风险因素。低温能抑制致病性蛋白聚集，而这种保护作用同样依赖CAT-4的活性。

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研究团队在人类细胞中测试了BH2对亨廷顿病相关蛋白聚集的影响。结果，补充BH2显著减少了突变蛋白的聚集，而不改变蛋白总量。在肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关的TDP-43和FUS突变蛋白模型中，BH2同样发挥了抑制聚集的作用。同时，补充酪氨酸也能产生类似效果。

更值得注意的是，在ALS患者来源的运动神经元中，BH2和酪氨酸都减少了细胞凋亡，BH2还降低了坏死性凋亡的关键标志物水平。

这项研究揭示出低温促进长寿并非只是被动地降低代谢速率，而是存在一套由代谢物驱动的主动信号系统。在这套系统中，肌肉扮演了代谢枢纽的角色，合成BH2并分配到远端组织加以利用。虽然离真正走向临床应用还有很长的路，但它为开发模拟低温益处的药物策略提供了一个清晰的分子起点。

参考资料：

[1] Lee, H.J., Doğan, C., Koyuncu, S. et al. Cold activates a BH2 metabolic network promoting longevity and proteostasis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11152-9

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