Nat Commun | 李虹团队开发scMagnify，解析细胞命运决定中的多尺度动态基因调控

细胞命运决定与状态转变是个体发育、组织稳态维持及疾病发生发展的重要基础，其背后涉及复杂而精密的基因调控网络。转录因子通过结合顺式调控元件，以动态、协同的方式调控下游基因表达，同时整合来自细胞外微环境的信号，共同影响细胞的功能与命运。近年来，单细胞转录组与染色质可及性测序技术的发展，为解析这些复杂调控过程提供了新的机遇。然而，现有计算方法往往侧重于静态调控网络或基因表达相关性分析，难以充分整合多组学与细胞状态转变的动态信息，对不同时间尺度下转录因子的组合调控规律及其与细胞间通讯的联系也缺乏系统性解析。因此，如何准确重建动态基因调控网络，并从多时间尺度、组合调控及细胞间通讯等多个层级揭示细胞状态转变的调控机制，仍是计算生物学领域的重要挑战。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所李虹团队与李于团队在 Nature Communications 发表题为Decomposing multi-scale dynamic regulation from single-cell multiomics with scMagnify 的研究论文。研究团队开发了基于可解释深度学习的单细胞多组学分析框架scMagnify（Multi-scAle Gene regulatory Network InFerence and analYsis）。该框架整合单细胞基因表达、染色质可及性及细胞状态转变的动态信息，基于格兰杰因果建模与自解释神经网络，实现多尺度基因调控网络的推断；进一步通过张量分解识别具有特定动态活性模式的转录因子组合调控模块（RegFactors），并将细胞内转录调控与细胞间通讯信号相联系，从关键调控因子、组合调控模块及微环境信号等多个层级系统解析细胞状态转变的调控规律，为揭示发育与疾病过程中的复杂基因调控机制提供了新的计算工具。

scMagnify首先整合单细胞转录组与染色质可及性数据，利用细胞状态转变轨迹识别动态变化的基因，并结合染色质开放区域与基因表达的关联及转录因子结合基序信息，构建具有表观遗传学依据的候选调控网络。在此基础上，研究团队设计了基于格兰杰因果框架的可解释神经网络，通过引入多个拟时序滞后分支，刻画转录因子对靶基因在不同时间尺度上的潜在调控效应，并利用注意力机制整合多尺度信息，实现动态基因调控网络的推断。

在此基础上，为进一步解析多个转录因子在细胞状态转变过程中的协同调控规律，scMagnify引入基于Tucker张量分解的RegFactor分析策略，将不同时间滞后下的转录因子—靶基因调控关系组织为高阶张量，从中提取具有特定转录因子组合、靶基因集合及动态活性模式的调控模块（RegFactors）。这一策略突破了传统分析中以单个转录因子为中心的研究视角，为揭示细胞命运决定过程中复杂的组合调控逻辑提供了新的分析途径。此外，scMagnify进一步整合细胞间通讯信息，结合已知配体—受体及下游转录因子之间的关联，探索微环境信号与细胞内转录调控程序之间的潜在联系，实现从单个调控因子、组合调控模块到细胞间信号传递的多层级分析。

为系统评估scMagnify的性能，研究团队利用模拟数据及涵盖造血分化、胰腺内分泌发育等生物学过程的真实单细胞多组学数据集，与CellOracle、SCENIC+、LINGER、Dictys等代表性方法进行了系统比较。结果表明，scMagnify在模拟数据中取得了较高的调控关系重建准确性，并在真实数据的调控网络推断及关键谱系驱动转录因子识别任务中表现出具有竞争力的性能，其中关键调控因子的综合识别表现优于所比较的方法。此外，细胞数量下采样、模拟表达缺失及不同随机初始化等测试进一步验证了该方法的稳健性与谱系特异性。

在生物学应用方面，研究团队首先将scMagnify应用于人类造血分化过程，重建了红系细胞、单核细胞及B细胞等不同谱系的动态基因调控网络，识别出包括GATA2、KLF1、IRF8、EGR1、EBF1和PAX5等在内的谱系相关关键转录因子。进一步分析发现，不同谱系的转录因子表现出特异性的表达与调控活性变化规律，且部分关键转录因子的表达变化与其下游调控活性之间存在相对时滞。通过多时间尺度建模，scMagnify能够刻画这些基于拟时序推断的调控时滞特征，为理解细胞命运决定过程中的动态转录调控提供了新的视角。

为进一步揭示转录因子之间的组合调控规律，研究团队重点分析了B细胞谱系分化过程。通过RegFactor分解，scMagnify识别出五个具有不同活性时序和功能特征的调控模块，分别与早期祖细胞状态维持、谱系预定、细胞增殖、B细胞身份建立及免疫功能成熟等过程相关。其中，由PAX5、EBF1、TCF3和IRF4等关键转录因子构成的RegFactor 4在pro-B和pre-B细胞阶段表现出较高的调控活性，其关联的下游基因涉及免疫球蛋白表达、B细胞受体信号传导及染色质调控等重要功能。进一步分析发现，该模块中的部分转录因子呈现出协同样的活性模式，而PAX5基因座的染色质可及性变化及相关转录因子结合基序也为这一组合调控程序提供了支持。这些结果表明，scMagnify不仅能够识别细胞命运决定相关的关键调控因子，还能够进一步解析不同转录因子组合及其在连续细胞状态转变中的动态调控特征。

在正常发育研究中，除人类造血分化外，研究团队还将scMagnify应用于小鼠胚胎胰腺内分泌细胞发育过程，解析了α、β细胞谱系分化与成熟相关的动态调控程序。其中，以Arx和Mafa为代表的谱系特异性调控模块分别与α、β细胞的功能成熟密切相关，进一步展示了该方法在不同发育体系中解析组合调控规律的能力。

为探索scMagnify在疾病研究中的应用潜力，研究团队进一步分析了人类肾损伤过程中髓袢升支粗段（TAL）上皮细胞的状态变化，识别出以ZEB1、SMAD3和KLF6等转录因子为核心、与损伤适应状态相关的调控模块。结合细胞间通讯分析，研究进一步发现SPP1–CD44/ITGAV和NCAM1–FGFR1等候选信号轴与损伤相关转录调控程序存在潜在关联。这些结果展示了scMagnify连接细胞外微环境信号与细胞内转录调控、解析疾病相关细胞状态转变的应用潜力。

综上，该研究开发了单细胞多组学分析框架scMagnify，通过整合多时间尺度动态调控网络推断、转录因子组合调控模块分解及细胞间通讯分析，实现了从关键转录因子、协同调控模块到微环境信号关联的多层级解析。该方法在造血分化、胰腺发育及肾损伤等不同生物学场景中的应用，展示了其解析复杂细胞状态转变及相关基因调控规律的能力，为深入理解发育与疾病过程中的动态转录调控机制，以及筛选具有潜在生物学意义的关键调控因子与信号通路提供了新的计算工具。

中国科学院上海营养与健康研究所博士生陈旭峰为论文第一作者，李虹研究员和李于研究员为论文共同通讯作者。感谢中国科学院上海营养与健康研究所所级科学数据中心提供计算资源支持，以及李虹研究组其他成员在研究过程中提供的宝贵讨论与建议。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-78441-9

项目代码：https://github.com/LiHongCSBLab/scMagnify

制版人： 十一

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