上海
干眼症（dry eye disease，DED）是一种常见的眼表疾病，其发生发展与泪膜稳态失衡、线粒体功能障碍及炎症反应密切相关。传统滴眼液易受到泪液稀释、眨眼及泪液清除等影响，导致药物在眼表滞留时间短、递送效率有限。因此，如何突破眼表屏障、提高治疗性物质的局部递送效率，是干眼治疗面临的重要挑战。近年来，纳米马达凭借主动运动能力，为突破眼表屏障和提高药物递送效率提供了新的策略。氢气（H₂）具有良好的抗氧化、抗炎和细胞保护作用，但其在眼表的高效、持续和局部递送仍面临挑战。
近日，大连医科大学附属第二医院角膜病及角膜移植中心王帅教授团队在Advanced Science上发表了题为Self-PropelledHPB@Lip@ABNanomotorsAmeliorate Dry Eye Disease的研究文章。该研究构建了一种自驱动HPB@Lip@AB纳米马达，利用干眼眼表过量H₂O₂产生的氧气气泡实现自主运动，促进纳米马达穿透泪膜并递送至角膜上皮细胞，同时通过氢气与纳米酶协同作用改善线粒体功能及抑制细胞凋亡及炎症反应，从而有效改善干眼症。
1. 构建并验证HPB@Lip@AB纳米马达
该研究首先构建了HPB@Lip@AB纳米马达，并对其形貌、粒径、表面电位及稳定性等进行了系统表征。研究以普鲁士蓝为基础制备空心普鲁士蓝（HPB）纳米酶，进一步通过脂质体包覆并负载氨硼烷（AB），构建集纳米酶催化、氢气释放和主动运动于一体的HPB@Lip@AB纳米马达。功能检测显示，HPB@Lip@AB具有良好的多酶样活性，可发挥SOD、CAT及POD样催化作用，并能够清除多种活性氧。同时，AB可在特定微环境下释放H₂。在干眼眼表中过量H₂O₂的作用下，HPB@Lip@AB能够催化产生氧气气泡，驱动纳米马达自主运动，从而增强其穿透泪膜并进入角膜上皮细胞的能力，实现治疗性物质的主动递送。
2. 体内外验证HPB@Lip@AB的治疗作用
在体外实验中，研究利用高渗环境建立角膜上皮细胞损伤模型。结果显示，HPB@Lip@AB能够有效降低细胞内ROS及线粒体ROS水平，改善线粒体膜电位、ATP生成及SOD2表达，减轻氧化应激造成的线粒体功能障碍。同时，HPB@Lip@AB还能够减少角膜上皮细胞凋亡，并抑制NLRP3相关炎症反应。进一步在干眼动物模型中进行验证发现，HPB@Lip@AB滴眼治疗能够显著改善干眼小鼠的泪液分泌和泪膜稳定性，促进角膜上皮结构修复，并减轻眼表氧化应激、炎症反应及细胞凋亡。与HPB@Lip或AB等单一组分相比，HPB@Lip@AB表现出更优的综合治疗效果，体现了主动递送、纳米酶催化与氢气治疗之间的协同作用。
3. 转录组测序及逆转实验揭示潜在机制
为进一步探究HPB@Lip@AB发挥细胞保护作用的潜在机制，研究开展了小鼠角膜组织及体外细胞转录组测序。通过线粒体相关差异基因分析，发现ALDH1L2可能参与氢气介导的细胞保护过程。进一步结合实验验证发现，氢气处理能够上调ALDH1L2表达，而ALDH1L2与细胞氧化应激及线粒体功能维持密切相关。通过逆转实验进一步验证ALDH1L2的作用，结果支持ALDH1L2参与氢气介导的抗氧化及细胞保护过程。上述结果从转录水平及功能验证两个层面进一步揭示了HPB@Lip@AB的潜在作用机制。
综上，该研究构建了一种能够利用干眼眼表病理微环境实现主动运动的HPB@Lip@AB纳米马达，通过氢气与纳米酶的协同作用改善氧化应激、线粒体功能、炎症及细胞凋亡，并通过ALDH1L2进一步参与其细胞保护作用，为干眼症的局部治疗提供了新的纳米递送策略。
大连医科大学附属第二医院李靖研究员、硕士研究生万茜为该研究论文的并列第一作者。大连医科大学附属第二医院王帅教授、大连医科大学药学院张建斌教授为该研究论文的共同通讯作者。特别感谢中国科学院大连化物所卫皇曌教授及大连理工大学张鹏飞教授在本研究过程中给予的宝贵建议与帮助。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77681
大连医科大学附属第二医院角膜病及角膜移植中心由王帅主任带头，主要开展角膜病、干眼症及其他眼表疾病的临床诊疗，以及角膜损伤修复、角膜移植等临床工作。中心长期重视角膜及眼表疾病的基础与临床转化研究，围绕干眼症等眼表疾病开展相关机制与治疗策略研究，同时围绕视网膜血管疾病，重点探索炎症、代谢异常等相关机制，并积极开展基因编辑、代谢组学、医工交叉新型材料及智能穿戴设备等前沿研究，推动基础研究与临床诊疗深度融合。中心诚挚欢迎国内外相关领域专家学者开展交流合作，共同探索眼科疾病诊疗的新技术与新策略。
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