中南大学阳华/陈凯课题组Org. Lett.：烯烃与双亲核试剂的电化学环化反应，用于构建哌嗪/高哌嗪骨架

导语

含有氮原子的杂环骨架在现代药物研究中占据着不可替代的地位。哌嗪及其高分子同系物1,4-二嗪烷是两种重要的饱和杂环结构单元，广泛存在于具有生物活性的化合物中，它们作为大量上市治疗药物的基本结构骨架。然而其模块化构建的发展仍有待发展。近日，中南大学化学化工学院阳华/陈凯课题组报道了一种电催化实现烯烃双胺化策略，利用合理设计的双氮亲核试剂，高效构建了结构多样的哌嗪/高哌嗪骨架。该方法条件温和、无金属、原子经济性高，并可实现复杂分子的后期修饰。相关研究成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03409）。

概述

碳取代的哌嗪/1,4-二氮杂环化合物传统上通过两种不同的合成方法制备：（i）一种利用双功能亲电试剂（含两个离去基团）与双氮亲核试剂，在化学计量比碱条件下进行取代反应的策略；或（ii）一种顺序还原-氨基化/亲核取代法（方案1b）。闭壳结构的合成方法通常面临分子内环化等竞争性路径，且对官能团的容忍度有限，因此高度依赖精心设计的预功能化底物和反应体系来促进目标杂环的形成。近年来，光氧化还原催化技术的进步使得基于自由基的替代方法得以实现这些有价值的杂环化合物。值得注意的是，Bode和Bigot报道了一种光催化路线，通过将碳中心自由基在分子内与醛和伯胺直接生成的亚胺发生自由基加成反应，从而合成哌嗪。近年来，Nicewicz及其同事引入了一种光氧化还原介导的模块化两步策略，用于构建多种取代的哌嗪骨架，包括位点选择性C–N键形成和分子内自由基环化（图1b）。显然，这些已建立的封闭/开放壳路径存在必须预先功能化的底物以及反应模式有限的问题，尤其对于1,4-二嗪烷等动力学上不利的自由基环化反应，以及更大环状结构的哌嗪类似物而言更为明显。

近年来，在电化学和光催化自由基阳离子引发的烯烃双功能化方面取得了显著进展。例如，Xu等人报道了烯烃的电化学1,2-二氨化和1,2-二氧代反应；而Lei及其团队则利用双功能亲核试剂实现了从烯烃合成饱和N,O-杂环化合物。受这些进展的启发，作者提出：在电化学活化条件下，具有双重氮中心的亲核试剂可直接从烯烃出发，实现哌嗪结构的模块化、氧化还原经济高效的组装。从机理上看，烯烃的顺序电化学SET反应可轻松生成亲电性自由基阳离子和阳离子，从而为含有两个N中心亲核官能团的二胺提供反应位点，并形成双C-N键。因此，该策略为构建有价值的哌嗪类骨架提供了实用方法（图1c）。

图1. 研究背景及本课题的设计思路（来源：Organic Letters）

图文解析

为验证该假设，以N,N'-(乙烷-1,2-二基)双(4-甲基苯磺酰胺)(1a)与1-(叔丁基)-4-乙烯基苯(2a)的偶联体系作为模型系统。根据初步结果，作者随后对反应参数进行了优化，以提高电化学过程的效率（表1）。研究发现溶剂是关键因素，用DCE、MeCN、丙酮取代DCM或去除助溶剂HFIP均导致反应活性降低（条目1-3）。进一步在碱性条件下考察时证实，DBU是最佳选择，缺少DBU则无法获得产物（条目4-7）。电解质的影响也通过测试TBAPF₆(nBu4NPF₆)和TBABr(nBu₄NBr)进行评估，结果表明TBAPF₆是最优电解质（条目8和9）。此外，还对阴极材料和阳极材料进行了研究，但未能提高反应效率（条目10和11）。将电流减至3 mA或增加至10 mA均导致产率下降，而保持总电量不变时仍可维持相同产量（条目12和13）。反应完全依赖于电化学活化，因为完全去除电流会抑制产物的生成（条目14）。

图2. 条件筛选（来源：Organic Letters）

在建立优化条件后，作者进一步评估了该电化学转化的普适性与局限性。首先考察了一系列带有不同对位取代基的苯乙烯，包括中性（-H、-tBu）和吸电子基团（-F、-Cl、-Br、-COOMe），并获得了相应的产物3-8，产率在45%至75%之间。此外，在优化反应条件下，带有邻位和对位取代基的苯乙烯也可实现转化，得到相应的功能化哌嗪加合物，产率处于中等至良好水平（9-13）。接着，作者研究了α-甲基苯乙烯，其对位取代基为-H、-F、-Cl，成功获得对应产物14-16，产率中等至良好。该电化学方法同样适用于β-甲基苯乙烯，尽管产率略有降低（17）。值得注意的是，烯醚衍生物可顺利参与电氧化过程，以中等产率高效生成目标产物（18–22）。随后，作者尝试仅使用同系N中心亲核试剂，即可构建合成困难的七元环1,4-二唑烷骨架。令人欣慰的是，一系列具有不同官能团的1,4-二唑烷衍生物均以可接受的收率（23-28）获得，尽管总体收率略低于哌嗪法所达到的水平。

图3. 烯烃的底物范围（来源：Organic Letters）

此外，当将反应放大至2 mmol时，目标产物3的产率可达35%（方案3a）。放大过程中产率显著下降可能归因于两个因素：电极尺寸未优化以及质量传递效率的限制。为评估该合成方法的实用性，含有酯官能团的产物8可被顺利水解为相应的酸，且不影响哌嗪环核心结构。此外，作者系统地研究了底物与Suzuki偶联反应和Buchwald偶联反应的兼容性，并获得了高产率的偶联产物（方案3b）。为进一步阐明反应机理，作者进行了循环伏安法（CV）实验（方案3c）。尽管单电子转移（SET）或质子偶联电子转移（PCET）途径在碱基活化下由磺酰胺生成氮中心自由基已得到充分报道，但该路径在此电化学体系中可能并不占主导地位。在标准溶剂体系中添加DBU未能明显改变底物1a的氧化峰位置，而混合物的初始氧化电位明显低于底物2a（图3c(ii)）。这一观察表明，该反应很可能由烯烃底物的阳极氧化引发，生成相应的自由基阳离子。除了促进阴极氢析出反应外，HFIP在本电化学体系中的作用还进一步被研究。通过测定加入HFIP前后在DCM中的循环伏安法（CV），全面研究了底物2a的氧化还原行为。CV结果表明，引入HFIP后出现新的氧化峰，并显著增强氧化电流强度（图3c(i)），这可归因于HFIP强大的氢键供体能力。推测所构建的氢键网络有效稳定了阳极氧化过程中形成的电化学生成的自由基阳离子中间体，从而促进了底物的氧化反应。恒电位电解实验表明，尽管在低施加电势下观察到有非零电流，但未生成任何产物（图3d）。这些结果表明，只有当阳极电势足够高时，才能引发反应，从而实现烯烃或双齿亲核试剂的氧化。此外，还制备了底物1c，并在2.5 V的恒电位下进行电解，得到了环化产物33，这表明在电化学条件下可生成氮中心自由基中间体（图3e）。

图4. 机理实验（来源：Organic Letters）

为了阐明反应机理，作者采用密度泛函理论（DFT）计算来研究可能的反应路径，以1a和2a的反应为例（图3d）。首先，烯烃底物2a发生阳极氧化，生成自由基阳离子I。考虑到反应体系中存在DBU，HFIP可被轻易去质子化，生成的烷氧负离子与底物1a形成氢键复合物。随后，该中间体I可被1a−(CF₃)₂CHO⁻复合物捕获，生成自由基中间体II，并同时再生HFIP。计算表明，这一自由基加成过程无能垒。接着，自由基II进一步氧化生成带正电的中间体III，随后发生分子内环化反应，生成中间体IV。环化步骤计算显示为无能垒且热力学有利，其放热性为-17.8 kcal/mol。最后，中间体IV被(CF₃)₂CHO⁻去质子化，得到最终产物3。然而，在反应条件下，另一种途径——即通过氧化双亲核试剂1a生成氮中心自由基物种——也可能可行，因此不能完全排除。根据机理研究和先前报道，图4提出了一个合理的催化循环。该循环始于在阳极上烯烃物种2或Int II的单电子氧化，生成自由基阳离子Int-I或Int-III。随后，由双亲核试剂1捕获Int-I，或烯烃2捕获Int-III，形成中间体Int-IV，再经历一次单电子氧化生成中间体Int-V。最后，Int-V被氨基进行分子内亲核进攻，随后释放质子，生成最终产物。在阴极处，质子同时被还原生成H₂。

图5. 反应机理（来源：Organic Letters）

总结

总之，作者建立了一种烯烃与N,N-双亲核试剂之间的电化学环化反应，提供了一条绿色且高原子经济性的方法，可便捷地构建有价值的哌嗪和1,4-二氮杂环衍生物。该方法操作简便、条件温和、区域选择性优异，并能耐受多种官能团，同时使用了易于获取的起始材料。这项工作不仅为补充传统环化方法提供了新的策略，还为制药工业中关键复杂杂环化合物的绿色合成提供了广泛启发。

该工作近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03409）。中南大学化学化工学院阳华教授，陈凯副教授，郑雨讲师为论文共同通讯作者，论文第一作者是中南大学2023级博士研究生廖子豪同学。（论文作者：Zi-Hao Liao⁺, Yu Zheng†,* Kai Chen†,* Hua Yang†,*）该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

课题组及通讯作者简介

阳华教授课题组简介：

阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文90余篇。课题组目前有博士生7名，硕士生15名。

阳华教授简介：

阳华，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成，不对称催化，可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金，湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，通过精细化学品公司-- Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文100余篇。

陈凯副教授简介：

陈凯，男，副教授、博士生导师。主要从事计算化学和机器学习驱动有机功能分子的绿色合成方法开发。2009年本科毕业于南开大学药学院，2014年博士毕业于北京大学化学与分子工程学院，师从吴云东院士和Olaf G. Wiest教授，攻读博士期间主要从事表观遗传学调控的理论机制研究。2015年作为师资博士后加入华南理工大学祝诗发教授团队，专注于过渡金属催化不饱和烃环异构化反应机制方面的研究。2019年入职中南大学化学化工学院制药工程系，2022年晋升副教授。近年来，致力于机器化学与有机化学结合研究功能有机分子构建的新反应和新机制，在烯烃的选择性双官能团化、全氟化合物的可控脱氟官能团化和C-H键的选择性活性等领域取得一系列进展。先后主持国家自然科学基金面上项目/青年项目、湖南省自然科学基金、广东省自然科学基金、博士后基金面上项目和特殊资助项目等10余项。以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal、Chem、Org. Lett.、《中国科学.化学》等权威期刊发表文章100余篇。

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