Cell Stem Cell | 余佳/马艳妮团队揭示造血干细胞维持低翻译速率的细胞区室化调控机制

造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）具有长期自我更新和多向分化潜能，是维持机体终生造血的基础。早在2014年， 德克萨斯大学西南医学中心 的Sean Morrison教授团队就发现，HSC的蛋白质合成速率显著低于定向祖细胞及其它造血细胞，异常提高其蛋白质合成速率会损害HSC长期造血重建能力【1】。后续研究表明，HSC维持低蛋白合成速率有助于减少错误折叠蛋白产生【2】，HSC相较于其他造血细胞群体而言，对错误折叠或未折叠蛋白异常敏感，HSC会通过激活强烈的未折叠蛋白反应诱导细胞凋亡，以维持其群体的基因组稳定性【3】。

然而近十年间，HSC究竟通过何种机制维持其低蛋白质合成速率，仍无明确答案。此前研究发现，翻译起始因子eIF4E结合蛋白4E-BP的高磷酸化以及多梳复合物成员Bmi1可能在其中发挥关键作用，但在HSC中上调4E-BP磷酸化水平或者Bmi1表达均不能完全回复由于蛋白质合成加速带来的HSC长期造血功能损伤【4，5】。且既往研究多聚焦于核糖体生物发生与翻译起始等调控环节，而与蛋白质折叠更为密切的翻译延伸过程在HSC中如何受到调控，则仍属空白。同时造血谱系的翻译组学研究发现HSC虽然具有较低的整体蛋白合成速率，但其中与HSC功能维持相关基因mRNA却被高效翻译【6】。那么这种选择性翻译又是如何实现的呢？

2026年10月21日，中国医学科学院基础医学研究所，输血研究所余佳、马艳妮团队合作在Cell Stem Cell杂志在线发表题为Phase separation of Rbpms sequesters translation elongation machinery to preserve hematopoietic stem cell function的研究论文。该研究发现，HSC中特异高表达的RNA结合蛋白Rbpms可通过相分离形成生物分子凝聚体，吸附翻译延伸因子Eef1a1，限制其与核糖体的空间接触，从而减缓翻译延伸速率，促进新生蛋白质正确折叠，维持HSC的蛋白质稳态。同时Rbpms结合大量HSC功能维持非必需mRNA，使其处于低翻译状态，帮助实现HSC内mRNA的选择性翻译。这一发现揭示了细胞内空间区室化调控翻译延伸、选择性翻译、维持造血干细胞功能的重要机理。

鉴定HSC特异核糖体互作蛋白Rbpms

为寻找HSC维持低蛋白合成速率的原因，研究团队首先分选富集了维持低蛋白合成速率的HSC和MPP（multipotent progenitors）群体，以及维持高蛋白合成速率的髓系祖细胞（myleoid progenitors，MP）群体，进而结合单/多聚核糖体组分分离及超灵敏蛋白质组学检测技术，描绘了两类细胞群体的核糖体互作蛋白质图谱。研究团队发现，尽管两类细胞群体翻译活性不同，但核糖体结构蛋白及经典翻译起始、延伸因子等并无显著差异，而多个核糖体互作调控蛋白，比如RNA结合蛋白，则出现特异富集模式。

研究团队进一步通过基因敲低及新生蛋白质合成检测发现，敲低多个HSC/MPP群体特异核糖体互作蛋白均会加速HSC/MPP细胞的蛋白质合成速率，而Rbpms敲低所引起的蛋白质合成速率增加最为剧烈。且Rbpms在小鼠和人造血谱系中均呈现出HSC及MPP特异高表达的特点，这些证据提示其可能是维持HSC低蛋白质合成速率的关键调控因子。

Rbpms缺失加快翻译延伸速率，损害HSC长期造血重建能力

研究团队进一步构建了Rbpms造血系统条件敲除小鼠。在稳态条件下，Rbpms缺失对小鼠脾脏大小及外周血成熟血细胞数量影响较小，但可导致HSC细胞周期活跃、短期集落形成能力增强，却损害了HSC在长期培养中的持续增殖和再生能力。竞争性移植、连续移植、限制性稀释移植及移植后敲除实验均表明，Rbpms缺失会显著削弱HSC长期造血重建能力。Rbpms缺失小鼠衰老后还出现严重的贫血、脾脏增大及谱系组成异常，寿命明显下降。

那么Rbpms缺失对HSC长期造血重建能力的损害，是否依赖于其对HSC内蛋白质合成速率的调控呢？研究团队通过低起始量核糖体测序、双核糖体测序及翻译延伸动力学分析发现，Rbpms缺失后，HSC内大量基因翻译效率升高，核糖体暂停及碰撞减少，翻译延伸速率加快，与之相伴的则是HSC内未折叠和错误折叠蛋白的大量积累及长期造血能力损伤。

Rbpms通过隔离 翻译延伸机器，维持HSC低蛋白质合成速率，保障HSC的长期造血重建能力

为进一步解析Rbpms调控HSC内蛋白质合成的分子机制，研究团队鉴定了Rbpms的互作蛋白质谱，发现Rbpms可特异结合大量翻译延伸因子及蛋白质折叠分子伴侣，与关键翻译延伸因子Eef1a1结合最为紧密。在随后的免疫荧光验证环节，研究团队意外发现，Rbpms在HSC细胞质内呈颗粒状分布，并与Eef1a1高度共定位，且两者所在颗粒与核糖体蛋白定位几乎分离。而Rbpms一旦缺失，Eef1a1与核糖体的共定位比例就会大幅上调。

研究团队随后通过蛋白质序列分析、活细胞成像及相分离实验发现，Rbpms具有相分离能力，可在细胞内形成生物分子凝聚体 ，并将相分离能力较弱的Eef1a1内化其中，从而隔离了翻译延伸机器与核糖体的接触，限制了HSC内整体的翻译延伸速率。同时，Rbpms结合大量HSC功能维持非必需mRNA，使其处于低翻译状态。因此Rbpms不仅通过隔离翻译延伸机器与核糖体，维持HSC低翻译速率，同时也参与了HSC内mRNA的选择性翻译。

最后，研究团队构建了相分离能力受损的Rbpms突变体，以及利用其他蛋白内在无序区域（IDR）替换Rbpms自身IDR的Rbpms替换体，进行系列功能评价实验。结果显示Rbpms替换体可恢复凝聚体形成、募集翻译延伸因子，并改善Rbpms缺失所致的HSC造血重建能力缺陷，而Rbpms突变体则不能，说明Rbpms相分离能力是其调控HSC翻译速率的关键。同时，在Rbpms缺失的HSC中抑制Eef1a1表达，也可缓解蛋白质合成加速及造血重建能力缺陷。这些功能回复实验共同表明：Rbpms依赖相分离限制Eef1a1等翻译延伸因子的可利用性，协调HSC内的翻译延伸与蛋白质折叠，从而保障HSC的长期造血重建能力。

研究意义

基于上述结果，研究团队提出了Rbpms调控HSC功能的机制模型：在HSC内，Rbpms通过相分离形成生物分子凝聚体，将 Eef1a1等翻译延伸因子及蛋白折叠伴侣募集至特定细胞质区室，限制其与核糖体的接触，使翻译延伸维持在相对缓慢、受控的状态，从而促进新生蛋白质的正确折叠，维持HSC内的蛋白质稳态及长期造血重建能力。HSC一旦进入分化程序，Rbpms表达下降，凝聚体解离，翻译延伸机器从凝聚体中释放，得以重新接近核糖体，细胞进入旺盛翻译状态，以满足造血分化过程中细胞快速增殖的需求（图1）。HSC体外扩增常面临蛋白质合成加速与错误折叠蛋白增加，进而导致HSC长期造血能力受损的困境。该研究也为通过干预HSC翻译速率及蛋白质稳态，优化HSC体外培养提供了新的方向和可能性。

同时，该研究首次揭示了HSC内区室化对其翻译状态及功能的关键调控作用，表明生物大分子的空间可及性是基因表达调控的重要维度，也是此前HSC研究中长期未被系统解析的环节。随着多种无膜亚细胞器及生物分子凝聚体的发现，基因表达调控的认知框架已从线性通路逐步拓展至时空多维的复杂调控网络。

此外，Rbpms不仅在HSC中特异高表达，在多种干细胞类型中亦丰度较高，提示其介导的区室化调控可能是多种干细胞调控翻译状态的一种共性机制；当然，这一推论有待进一步研究。

图1. Rbpms作用模式图

中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院的常乐、孙梦瑶、赵羚延、何家驩为该论文共同第一作者，中国医学科学院基础医学研究所，输血研究所余佳研究员、马艳妮研究员为该论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00355-3

制版人： 十一

参考文献

1. Signer RA, Magee JA, Salic A, Morrison SJ. Haematopoietic stem cells require a highly regulated protein synthesis rate.Nature.2014 May 1;509(7498):49-54.

2. Hidalgo San Jose L, Sunshine MJ, Dillingham CH, Chua BA, Kruta M, Hong Y, Hatters DM, Signer RAJ. Modest Declines in Proteome Quality Impair Hematopoietic Stem Cell Self-Renewal.Cell Rep.2020 Jan 7;30(1):69-80.e6.

3. van Galen P, Kreso A, Mbong N, Kent DG, Fitzmaurice T, Chambers JE, Xie S, Laurenti E, Hermans K, Eppert K, Marciniak SJ, Goodall JC, Green AR, Wouters BG, Wienholds E, Dick JE. The unfolded protein response governs integrity of the haematopoietic stem-cell pool during stress.Nature.2014 Jun12;510(7504):268-72.

4. Signer RA, Qi L, Zhao Z, Thompson D, Sigova AA, Fan ZP, DeMartino GN, Young RA, Sonenberg N, Morrison SJ. The rate of protein synthesis in hematopoietic stem cells is limited partly by 4E-BPs.Genes Dev.2016 Aug 1;30(15):1698-703.

5. Burgess RJ, Zhao Z, Nakada D, Morrison SJ. Bmi1 suppresses protein synthesis and promotes proteostasis in hematopoietic stem cells.Genes Dev.2022 Aug 1;36(15-16):887-900.

6. Spevak CC, Elias HK, Kannan L, Ali MAE, Martin GH, Selvaraj S, Eng WS, Ernlund A, Rajasekhar VK, Woolthuis CM, Zhao G, Ha CJ, Schneider RJ, Park CY. Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Exhibit Stage-Specific Translational Programs via mTOR- and CDK1-Dependent Mechanisms.Cell Stem Cell.2020 May 7;26(5):755-765.e7.

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