江苏
G 蛋白偶联受体（GPCR）在生理学中起着关键作用，并且是药物发现和开发的核心目标，但蛋白质激动剂和拮抗剂的设计一直颇具挑战性，因为 GPCRs 是完整的膜蛋白且具有构象的动态性。
2026年5月21日，华盛顿大学David Baker等团队合作在Nature 在线发表题为“De novo design of miniproteins targeting GPCRs”的研究论文，该研究介绍了基于计算的全新设计方法以及一种基于高通量“受体转移（receptor diversion）”显微镜技术的筛选方法，用于生成具有高亲和力、效力和选择性的 GPCR 结合迷你蛋白质。
GPCR结合剂的计算设计与筛选（图源自Nature ）
该研究设计了能激活与瘙痒和疼痛相关的受体的迷你蛋白激动剂，以及能抑制与癌症、代谢紊乱（如糖尿病和肥胖症）以及偏头痛相关的受体的拮抗剂。五种受体结合设计的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构与计算设计模型非常接近。设计的趋化因子受体拮抗剂在体内能以与临床使用药物相当的水平动员造血干细胞和祖细胞，且不良反应更少。
另外，2026年5月20日，华盛顿大学David Baker等团队合作在Nature 在线发表题为“De novo design of quasisymmetric two-component protein cages”的研究论文，该研究介绍了一种基于几何阻碍的计算设计策略，用于生成具有可定制特性的两组分准对称蛋白质笼。该研究设计了互补的三聚体和二聚体蛋白质组件，它们共同组装成正曲率的局部六边形结构。六边形晶格无法覆盖球形表面；相反，通过引入诱导曲率的五边形缺陷，这些组件通过形成封闭的类似球体的笼状结构而结合在一起，这一点已通过电子显微镜得到证实。
通过设计编码不同局部曲率的二聚体，研究人员编程了笼子的直径范围从 40 纳米到超过 200 纳米，并且分子量从 200 万道尔顿到超过 500 万道尔顿，与天然病毒衣壳相当。研究人员进一步在这些大型笼子上添加了额外的蛋白质结构域，以实现核糖核蛋白货物的装载和细胞摄取。在哺乳动物细胞中表达的荧光标记笼子组装体可作为流变学探针和货物招募者，从而能够对大小依赖性的细胞质扩散和蛋白质定位进行系统研究。因此，长期以来令结构生物学家着迷的近似对称性现在可以通过计算蛋白质设计来实现，其应用可立即应用于生物制剂的递送和分子细胞生物学领域。
2026年5月20日，华盛顿大学David Baker等团队合作在Nature 在线发表题为“Design of one-component quasisymmetric protein nanocages”的研究论文，该研究推测准对称性可能源于具有编程曲率的强相互作用构件系统中的自发对称性破缺，并表明这一原理与结合笼型结构的参数表示方法和 RoseTTAFold 扩展生成模型的设计方法相结合，能够生成丰富的准对称结构阵列。电子显微镜证实了所设计的 3 ≤ T ≤ 36 个笼子的结构，这些笼子包含 180 至 2160 个亚单位，直径范围从 68 纳米到 220 纳米，并且还设计了 1 < T < 3 的非二十面体类层粘连体结构。
冷冻电子显微镜结构测定揭示了在 T = 3 结构中六聚体和五聚体的形成与整体对称性破坏之间的关联是如何由设计的亚单位界面的对称性破坏所引起的。总之，该研究结果表明，通过设计整体系统特性可以控制复杂系统的详细结构，并且该研究的方法为设计用于生物制剂传递和其他应用的大型准对称结构提供了路线图。
这些突破预示着，我们正进入一个“蛋白质可编程”的时代。未来，科学家可以像建筑师一样，根据需要设计出特定形状、大小的蛋白质结构，并赋予其精准的分子识别、自组装或催化功能。这不仅将极大加速新型药物、疫苗、基因治疗载体的开发，也为合成生物学、生物传感、纳米材料等领域带来无限想象。David Baker团队的系列工作，无疑是通往这个未来道路上的重要工作。
编辑、审核：胡大可
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