Cell丨胶质瘤细胞通过分泌胍基乙酸驱动神经元活性和肿瘤生长

撰文 | 林无隅

高级别胶质瘤（high-grade glioma，HGG）是成人中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一，其中4级胶质瘤患者的中位生存期仅约1–2年，因此亟需发现驱动其侵袭性生物学行为的新机制和治疗靶点。 既往研究已经证明，IDH突变产生的异常代谢物 2-羟基戊二酸能够重塑表观基因组并促进胶质瘤发生发展，而针对异常代谢的治疗也已成为胶质瘤精准治疗的重要策略，提示代谢重编程既可能是致癌机制，也可能成为治疗靶点【1,2】。与此同时，神经科学研究发现，神经元尤其是谷氨酸能神经元的活动能够通过神经连接及旁分泌信号促进胶质瘤生长和侵袭，而胶质瘤反过来又能够增强周围神经元的兴奋性，形成促进肿瘤发展的神经—肿瘤相互作用。胶质瘤细胞诱导皮层神经网络异常兴奋以及肿瘤相关癫痫的现象也已有实验依据，提示肿瘤微环境中的异常电活动是疾病进展的重要组成部分【3,4】。然而，胶质瘤代谢异常究竟如何与肿瘤周围神经元高兴奋状态连接起来，以及是否存在由肿瘤代谢产生、能够直接驱动神经元活动并进一步促进肿瘤生长的代谢物，目前仍缺乏明确机制。

近 日， 美国 西南医学中心Samuel K. McBrayer和 纽约诺斯韦尔健康神经外科Kalil G. Abdullah在Cell杂志上发表了题为Gliomas phenocopy an inborn error of metabolism todrive neuronal activity and tumor growth的研究文章。研究人员通 过对91份原代人脑组织样本进行多组学分析，发现高级别胶质瘤中存在肌酸合成途径中间体胍基乙酸（GAA）异常积聚的共同代谢特征。胶质瘤细胞通过酶活性失衡大量合成并向微环境分泌GAA，该代谢物通过激活神经元上的γ-氨基丁酸A型受体 （ GABA A ） 受体诱导局部电活动异常升高，进而强力驱动肿瘤生长。这一发现揭示了癌症代谢与神经科学之间的全新分子链接，并为高级别胶质瘤提供了极具潜力的临床干预新靶点。

作者通过代谢谱分析与稳定同位素（ 15 N标记前体）追踪实验，发现在高级别胶质瘤干细胞中精氨酸：甘氨酸脒基转移酶（AGAT）显著上调，而下游限速酶胍基乙酸N-甲基转移酶（GAMT） 表达不足，从而导致代谢发生“瓶颈”。空间代谢组学和组织外植体数据表明，胶质瘤核心及浸润边缘区域向微环境释放大量GAA，使得局部GAA浓度较正常脑组织飙升约100倍。基因过表达与敲除实验证实，AGAT与GAMT表达和活性的严重失衡是驱动GAA异常积聚与外排的充分且必要条件。这些数据表明胶质瘤表型性地模拟了罕见的先天性肌酸代谢缺陷（GAMT缺乏症）。

结合全细胞膜片钳与多电极阵列（MEA）电生理技术，研究探究了GAA对神经元电活动的影响及其作用机制。实验记录显示，外源性GAA能够以剂量依赖方式诱导神经元产生由GABA A 受体介导的膜电流，并可被特异性阻断剂完全阻断。虽然GAA在健康成年脑中通常表现为抑制性调节，但在高级别胶质瘤微环境中，由于肿瘤导致邻近神经元氯离子稳态失调（如KCC2下调）及细胞内氯离子浓度升高，使得GABA A 受体信号由超极化转变为去极化兴奋性。穿孔膜片钳及氯离子成像证实，肿瘤浸润区的神经元对GAA的反应表现为去极化和动作电位发放频率的显著增加。

通过构建原位胶质瘤异种移植小鼠模型，作者验证了GAA在体内的促肿瘤作用及其神经依赖性。敲除胶质瘤细胞中的AGAT能够有效阻断GAA合成与分泌，显著延长荷瘤小鼠的生存期并降低肿瘤周边神经元的 c-FOS激活水平。光遗传学刺激谷氨酸能神经元实验证明，神经元活动可以促进肿瘤细胞增殖，而AGAT敲除则可消除这种光遗传学诱导的促增殖效应。此外，在缺乏神经元的皮下移植模型中AGAT敲除无明显抑瘤效果，而在AGAT敲除的颅内模型中通过化学遗传学（DREADD）特异性激发神经元活动，则能成功恢复肿瘤的侵袭性生长。

综上所述，本研究揭示了高级别胶质瘤通过重编程精氨酸代谢产生并分泌GAA，进而劫持神经元异常兴奋以促进自身生长的全新病理机制。研究阐明了胶质瘤衍生的GAA通过激活氯离子稳态失调神经元上的GABAA受体，构成了连接肿瘤代谢与神经环路互作的关键正反馈轴心。基于此机制，作者进一步模拟临床治疗GAMT缺乏症的饮食疗法，证实精氨酸限制与鸟氨酸补充的饮食干预能够有效降低肿瘤GAA水平并延长荷瘤小鼠生存期。该研究不仅深刻拓展了对癌症神经科学的理解，也为未来临床转化干预高级别胶质瘤开辟了切实可行的全新方向。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.037

制版人： 十一

参考文献

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2. Turcan, S., Rohle, D., Goenka, A., Walsh, L.A., Fang, F., Yilmaz, E., Cam-pos, C., Fabius, A.W.M., Lu, C., Ward, P.S., et al. (2012). IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype.Nature483, 479–483. https://doi.org/10.1038/nature10866 .

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