江苏
高选择性、可持续的过渡金属催化C–H官能化已成为选择性官能化惰性C–H键的有力工具。迄今为止，通过锰催化C–H活化构建C–C键的方法依赖于需要安装和脱除的永久导向基团，而瞬态导向基团的使用仍是一项艰巨挑战。与此形成鲜明对比的是，哥廷根大学（Georg-August-Universität Göttingen）Lutz Ackermann课题组报道了一种利用催化量瞬态导向基团实现的锰催化吲哚-3-甲醛分子内C–H烷基化反应。该策略可合成多种N₁/C₂稠合的多环吲哚，以优异收率生成三级碳中心，并具有良好的官能团兼容性。目标多环吲哚还可通过天然甲酰基导向基团引导的C4–H活化进行后期多样化修饰，并实现与巴比妥酸部分的偶联。此外，DFT机理计算为迁移插入是决速步提供了支持。本文研究亮点：
1.反应优化：以吲哚-3-甲醛1a为模型，经条件筛选确定最优体系为Mn₂(CO)₁₀（5 mol%）、n-OctNH₂（20 mol%）、PhCO₂H（25 mol%）、1,4-二氧六环、100 ℃、18 h，产物2收率86%。对照实验证实锰催化剂、胺和添加剂缺一不可；溶剂换为1,2-DCE或PhMe则性能显著下降，芳香胺效果不及烷基胺。
2.瞬态导向基团策略的首次实现：本文首次将TDG策略用于锰催化C–C键形成。n-OctNH₂与吲哚-3-甲醛可逆缩合形成瞬态亚胺导向基团，引导锰催化C–H活化，避免永久导向基团的安装与脱除。预形成亚胺21在标准条件下以亚胺22（48%）和醛2（40%）的混合物形式得到（合计NMR收率88%），与模型反应相当；H/D交换实验以65%收率得到2，甲基位点氘掺入10%，表明C–H活化可逆。
3.广泛的底物适用性：吲哚环上多种取代基均兼容。5-位甲氧基、甲基、氰基分别以80%、92%、86%收率得到3–5；含氯、溴、碘或硝基的底物以良好收率得到6–9；6-位甲氧基、甲酯基、氰基分别以91%、78%、82%收率得到10–12，6-氯和6-氟分别以84%、75%得到13、14；4-甲氧基以66%得到15，4-溴延长反应时间后以78%得到16；7-位甲基和氟分别以82%、90%得到17、18；7-氮杂吲哚以71%得到19，偕二甲基产物20以68%获得。
4.合成实用性：产物2可经天然甲酰基导向的C4–H活化进行后期修饰，分别以56%、74%、95%收率得到烯基化、烷基化和胺化产物23–25；醛基参与缩合以62%收率得到巴比妥酸修饰的吲哚26。初步对映选择性探索中，手性酸CA-1给出41%收率、56:44 e.r.，结合cTDG-1与CA-1给出16%收率、63.5:36.5 e.r.。
本文首次实现瞬态导向基团促进的锰催化C–C键形成，以n-OctNH₂形成瞬态亚胺导向基团，实现吲哚-3-甲醛分子内C–H烷基化，产物可进一步后期修饰，DFT确认迁移插入为决速步。
图1. 研究背景和本文工作（图片来源：Org. Lett.）
图2. 反应优化（图片来源：Org. Lett.）
图3. 底物范围（图片来源：Org. Lett.）
图4. 吉布斯自由能（图片来源：Org. Lett.）
图5. C−H 烷基化反应的初步探索（图片来源：Org. Lett.）
图6. 后期功能化 （图片来源：Org. Lett.）
论文信息
Robert Connon, Isaac Maksso, Matthias M. Simon, Zi-Jing Zhang, Binbin Yuan, Lutz Ackermann*. Transient-Directing Group-Enabled Manganese-Catalyzed C−H Alkylation. Org. Lett.,2026, https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c03470.
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