【OPR&D】超强缩合试剂TCFH/NMI竟然可以用水作为溶剂！

酰胺键形成在药物合成中是一种基础反应，已有多种酰胺化试剂被开发用于高效偶联羧酸和胺【】。2018年，Beutner等人报道了TCFH-NMI组合，可用于偶联位阻羧酸与非亲核胺，且在许多情况下无相邻立体中心的差向异构化【】。后续研究证实了TCFH-NMI在千克级规模上的有效性。近期，Takeda的Bailey等人报道了在水中进行TCFH-NMI酰胺化的例子，使用水作为主要反应溶剂，这有助于减少有机溶剂使用（有机溶剂占制药废物的50%以上）。

2025年，BMS公司的 Richard J. Fox和Dung L. Golden等人报道了 使用TCFH-NMI（四甲基氯甲脒六氟磷酸盐-N-甲基咪唑）酰胺化条件以水为主要反应溶剂的研究结果。研究了超过100个例子，包括简单和更复杂的药物相关活性药物成分结构，并发现了关于反应范围的一般趋势。还开发并描述了监督机器学习XGBoost和梯度提升回归模型，用于预测水中TCFH-NMI酰胺化的转化率。【 Org. Process Res. Dev. 2025, https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00299 】

初始实验与底物范围

研究首先尝试在水中合成酰胺5（一种免疫肿瘤药物中间体），但使用异丙胺时转化率低（<40%相对面积百分数，RAP），即使添加表面活性剂（如TPGS-750-M）也无显著改善。这归因于异丙胺的位阻效应。改用位阻较小的胺（如苯胺衍生物）时，转化率显著提高，且丙酮作为共溶剂比乙腈或THF更可持续。

进行了80个底物的筛选（4种羧酸和20种胺在水中/丙酮中）。

胺的影响：高吸电子苯胺（如对硝基苯胺）反应差；中等吸电子至给电子苯胺反应良好；强亲核脂肪胺（如苄胺）反应良好；增加位阻（如叔丁胺）降低反应性。

羧酸的影响：增加位阻（如从酸15到17）降低转化率。使用对映纯羧酸16时，13种酰胺产物的对映体比率均>99.5:0.5 er，表明水中条件无显著差向异构化。

其中RAP值用颜色编码表示趋势（绿色>90%，黄色60-90%，橙色30-60%，红色<30%）。

肽偶联与差向异构化风险

测试了NBoc-L-苯基甘氨酸（36）、NBoc-L-苯丙氨酸（38）和Z-Gly-Phe肽（40）与苄胺的偶联。

1、36和38在水中/丙酮中转化率高，er >99.9:0.1。

2、40与苄胺偶联时转化率低且差向异构化增加（er 83:17），这与非水条件相似，可能因反应混合物形成稠浆，降低偶联速率。改用NBoc哌嗪时，转化率提高至66 RAP，但差向异构化仍存在（er 71:29）。

3、NMI当量（2.1 vs 3.5 equiv）对转化率和差向异构化无显著影响。

羧酸pKa和电子效应

羧酸pKa影响转化率：pKa从3增至4.5时，转化率稳步增加；pKa在3.8至5.0时转化率优秀（≥90% RAP），但对二甲氨基苯甲酸（pKa ~5.0）仅22% RAP。

Hammett类研究（23种对位取代苯甲酸衍生物）显示：

1、中性至中等电子取代基（σ-para值在-0.3至+0.5）转化率最高。

2、强吸电子取代基（σ-para > +0.5，如SO2NH2、CF3、CN、NO2）转化率稍低。

3、强给电子取代基（σ-para < -0.4，如n-BuNH、NHEt、NEt2、NMe2）转化率陡降，仅回收羧酸。

氨作为亲核试剂

使用氨作为亲核试剂时，水条件效果差于乙腈控制条件，可能因水中氢键增强和亲核性降低。但在~50:50水:乙腈中可实现良好转化率。

放大实验与收率

在10克规模进行了5个例子（化合物49、60、61、62、63），使用15 vol%丙酮在水中（总溶剂10 L/kg），所有反应均形成均匀溶液后转化为良好悬浮液，过滤后分离产物。所有产物纯度高，过程质量强度（PMI）≤21，低于行业平均值43。

药物分子合成应用

Linrodostat (65)：在水/乙腈（85:15）中，使用1.3 equiv 4-氯苯胺、3.5 equiv NMI和1.8 equiv TCFH，10克规模收率93%，纯度98.5%。无差向异构化，PMI=16.8。

Olaparib (69)：在水/丙酮（85:15）中，使用1.2 equiv胺68（HCl盐）、4.8 equiv NMI和1.8 equiv TCFH，10克规模收率84%，纯度>99%。需额外添加NMI和TCFH以实现完全转化，PMI=17.6。

Rivaroxaban衍生物(74)：因酸71 pKa低（~3.2），水中转化率仅53%；改用甲氧基取代酸73（pKa ~3.9）后，转化率>99% RAP，10克规模收率92%，纯度>99%。共溶剂（乙腈、THF、丙酮）均可，但乙腈利于结晶。

Nilotinib (77)：水中转化率<5%，可能因反应混合物稠厚、溶解度差。交叉实验表明酸75和胺76均有反应性问题。

Imatinib (83)：使用酸82和胺81，在水中/丙酮（80:20）中转化率>95% RAP。

机器学习回归模型

开发了监督机器学习模型（使用Python和Scikit-learn）预测RAP，特征包括酸和胺的立体和电子性质（通过Auto-QChem量化）。模型评估显示树基模型（XGBoost和Gradient Boosting）性能最佳（验证RMSE0.25-0.28，MAE0.19-0.26），优于线性模型。特征分析表明酸和胺的偶极和摩尔体积是关键影响因素，溶解度特征（如悬浮液外观）也有一定贡献。模型成功预测了保留底物（如69、72、77、83）的RAP。

机理讨论

TCFH/NMI水作为主要溶解酰胺化方法的成功取决于反应路径（形成N-酰基咪唑鎓中间体，后与胺反应）与非反应水解路径（TCFH或中间体水解）的平衡。羧酸电子效应过强（吸电子）或过弱（给电子）及位阻增加均会降低反应路径速率。

实验操作

General Amidation Procedure in Water/Cosolvent：To the carboxylic acid (500 mg, 1 equiv) in a 20 mL glass scintillation vial equipped with a pressure-rated screw cap septum and magnetic stir bar was charged water (15 L/kg) and cosolvent (2.65 L/kg, either THF, acetone, or CH3CN, 15 vol% cosolvent), followed by the amine (1.1−1.3 equiv) and NMI (3.5 equiv). TCFH (3 × 0.5 equiv) was then added in portions, waiting ∼10 min between each 0.5 equiv of charge. After an additional 30 min, the reactions were analyzed.

作者研究了超过100个以水为主要反应溶剂的TCFH-NMI酰胺化例子。组合数据集支持这种试剂/溶剂组合是可行的，并且在许多情况下可以导致产物的高效形成和直接分离，但它不是所有底物组合的通用解决方案。实验数据支持羧酸和胺起始材料的立体和电子特征影响了水中TCFH-NMI偶联的成功。总体而言，虽然不是通用解决方案，但希望这项工作能激励其他人探索使用水作为TCFH-NMI和其他常见有机转化的主要反应溶剂。

参考资料

Tetramethylchloroformamidinium Hexafluorophosphate−N‑Methylimidazole Amidation in Water: Successes, Limitations, and a Regression Model for Prediction；Richard J. Fox,* Dung L. Golden,* Caitlin C. Chartrand, Lauren N. Grant, William P. Gallagher, and Matthew J. Goldfogel；

Org. Process Res. Dev. 2025, https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00299。