回顾性研究揭示胃癌及胃上皮样分化肿瘤中Claudin 18.2的表达水平

Claudin18.2阳性既是靶向治疗的重要生物标志物，也可能作为胃上皮样分化的谱系标志

胃癌是全球常见恶性肿瘤之一，尽管精准治疗不断进步，胃癌的治疗选择仍相对有限。Claudin18.2是一种紧密连接蛋白，正常情况下主要表达于胃黏膜上皮的顶端和侧膜，参与维持细胞极性与旁细胞屏障。恶性转化后，肿瘤细胞极性丧失，Claudin 18.2可暴露于细胞表面，成为抗体靶向治疗的理想靶点。除胃癌外，Claudin 18.2在胰腺癌、肝胆癌、肺腺癌、卵巢癌和宫颈癌等肿瘤中也有表达，但既往研究使用的抗体克隆、阳性阈值不一，且对不同器官肿瘤的组织学评估不够系统。

在此背景下，Kim等人在in Vivo杂志上发表了一篇的研究，采用克隆43-14A免疫组化，全面分析Claudin 18.2在胃癌及其他肿瘤中的表达，并探讨其是否可作为胃来源或胃上皮样分化的谱系标志。

研究方法

该研究为回顾性研究，纳入2024年1月-6月期间在韩国庆北大学漆谷医院院经手术或内镜方式切除的61例连续性胃癌病例，并额外纳入6例因常规诊断需要行Claudin18.2免疫组化的活检病例，共67例胃肿瘤。同时还纳入73例其他类型肿瘤，其中69例为切除标本，4例为活检标本，涵盖肝胆腺癌、胰腺肿瘤、卵巢黏液性癌、卵巢高级别浆液性癌、肺浸润性黏液腺癌结肠腺癌、食管鳞癌、淋巴瘤等恶性肿瘤。研究者还收集了年龄、性别、肿瘤深度、淋巴结转移等临床病理资料。

所有标本均经10%中性缓冲福尔马林固定、石蜡包埋，选择代表性切片进行Claudin 18免疫组化染色，使用小鼠单克隆抗体克隆号43-14A，采用Benchmark Ultra自动染色平台和OptiView DAB检测试剂盒。阳性定义为：≥75%肿瘤细胞呈现中度至强膜染色。部分、基底侧、顶端及完整环周膜染色均视为表达，胞质或颗粒状染色忽略。研究同时记录染色强度和阳性百分比进行分级，并计算H-score。对于伴区域或远处转移的胃癌，原发灶和转移灶均进行染色。此外，所有胃肿瘤均行EBV编码RNA原位杂交和微卫星不稳定性检测。统计分析采用卡方检验、t检验、Kruskal-Wallis检验、Fisher精确检验和Pearson相关分析，p<0.05为显著。

研究结果

• 胃癌中Claudin 18.2的表达

在67例胃肿瘤中，Claudin 18.2任何水平表达率为91.0%（61/67），达到阳性标准者为47.8%（32/67）。阳性与年龄、性别、采样方式、肿瘤深度等临床病理参数无显著关联。Claudin 18.2阳性肿瘤展现出倾向发生于胃上、中1/3的趋势：上1/3为57.1%，中1/3为60.0%，下1/3为35.3%，但差异未达统计学显著（p=0.148）。

按分子亚型分析，EBV相关胃癌阳性率最高，为85.7%（6/7），但p=0.216，差异未达统计学显著性；然而，EBV相关胃癌的H-score显著最高（p=0.0167）。MSI-H和肠型胃癌中可见异质性染色。3例肠型腺癌伴局灶神经内分泌癌成分者，该成分Claudin 18.2染色减弱或缺失。总体而言，原发性肿瘤与转移性肿瘤中claudin 18.2的表达水平呈良好相关性（r=0.84）。然而，在20例病例中，有4例（20%）的原发性肿瘤与转移性肿瘤之间存在claudin 18.2阳性表达水平的差异，提示转移灶检测仍有必要。

• 其他肿瘤中Claudin 18.2的表达

在73例其他肿瘤中，Claudin 18.2阳性主要集中于具有胃上皮样分化的肿瘤。卵巢黏液性肿瘤阳性率为100%（5/5），肺浸润性黏液腺癌为80%（4/5），肝胆癌为25%（2/8），胰腺肿瘤为22.2%（2/9）。与无胃上皮样分化的其他组织学类型相比，差异具有统计学意义（p<0.001）。

• 胰腺肿瘤的特殊表达模式与交叉反应

值得注意的是，胰腺肿瘤中侵袭成分和淋巴管内肿瘤细胞常表现为Claudin 18.2表达降低或缺失，而IPMN和PanIN等上皮内肿瘤成分常呈弥漫均一强阳性。宫颈胃型腺癌4例均有任何水平表达，但均未达到≥75%中强膜染色的阳性阈值。非黏液性肺腺癌大多数有局灶弱膜染色，但无1例达到阳性标准，提示克隆43-14A可能与非胃肿瘤中的Claudin 18.1发生交叉反应。

总结

该研究的核心结论在于，Claudin 18.2阳性主要见于胃癌及具有胃上皮样分化的肿瘤。使用克隆43-14A和≥75%中强膜染色阈值，可帮助评估Claudin 18.2表达状态，筛选可能适合相关靶向治疗的患者。胃癌中近一半患者达到阳性标准，EBV相关胃癌表达水平尤其高。对于卵巢黏液性癌、肺浸润性黏液腺癌、部分肝胆癌等缺乏有效靶向治疗的恶性肿瘤，Claudin 18.2可能成为潜在治疗靶点。此外，Claudin 18.2 免疫组化还可作为胃来源或胃样分化的谱系标志，尤其有助于区分上消化道与下消化道来源肿瘤。总体而言，该研究为 Claudin 18.2 的标准化检测和泛瘤种靶向治疗提供了重要依据。

当然，临床实践中需注意若干问题。胰腺癌侵袭成分常低表达或缺失 Claudin 18.2，若仅凭活检或上皮内成分判断，可能高估靶向治疗适用人群。非胃肿瘤中应警惕克隆 43-14A 与 Claudin 18.1 的交叉反应，需结合组织学形态、染色强度和阳性细胞比例综合判断。并且，该研究存在样本量相对较小、未进行生存分析、未用黏液免疫组化进一步验证胃上皮样分化等局限。未来需要更大样本、前瞻性研究验证Claudin 18.2在非胃癌胃样分化肿瘤中的预测价值，并探索Zolbetuximab 在卵巢黏液性癌、肺浸润性黏液腺癌等肿瘤中的疗效。

参考文献：

1.Kim M, et al. Claudin 18.2 Expression in Gastric Tumors and Other Tumor Types With Gastric Epithelium-like Differentiation. In Vivo. 2025;39(3):1540-1553.

审批编号：CN-196905 有效期至：2027-10-12

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