陕西师范大学薛东/董建洋团队：光催化[1.1.1]螺桨烷自由基膦酰化

导语

近日，陕西师范大学薛东/董建洋团队在Sci. China Chem.发表题为“Photoredox-catalyzed radical phosphinylation of [1.1.1]propellane via polarity match additions”的研究成果（DOI: https://doi.org/10.1007/s11426-026-3577-2）。该工作发展了一种光催化的三组分自由基膦酰化策略，以[1.1.1]螺桨烷、芳基亚膦酸酯和多种亲电自由基前体为原料，合成结构多样的双环[1.1.1]戊烷（BCP）次膦酸酯。该方法条件温和、操作简单、底物范围广、官能团兼容性好，并可实现克级放大，为药物化学中膦酸酯类生物电子等排体提供了新的合成工具。

背景

含磷官能团在药物、农药和材料分子中具有重要地位。BCP（双环[1.1.1]戊烷）作为苯环的生物电子等排体，可改善分子的代谢稳定性、溶解性和三维空间性质。将BCP与含磷片段结合所得BCP次膦酸酯，可作为芳基膦酸酯类生物电子等排体，在药物研发中具有广阔潜力。然而，现有BCP次膦酸酯合成方法主要分为两类：一是磷酰自由基对[1.1.1]螺桨烷的自由基加成，二是锂化BCP中间体的亲电膦酰化。这些方法常受限于合适磷酰自由基稀缺、试剂不稳定、反应条件苛刻、底物范围和官能团耐受性不足等问题，亟需发展通用、模块化的合成平台。

陕西师范大学薛东/董建洋团队基于前期研究的工作基础（Nat. Commun.2026, 10.1038/s41467-026-76235-7. Chem. Sci.2025, 16, 12189–12195. Chem. Sci.2025, 16, 4654; Sci. China. Chem.2024, 67, 3389; Green. Chem.2024, 26, 5531; Org. Lett.2025, 27, 3571; Org. Lett.2024, 26, 6230; Org. Lett.2024, 26, 7026; Org. Lett.2024, 26, 9276; Org. Lett.2024, 26, 9311;），提出“BCP自由基膦酰化”作为第三条合成路线。其设计思路是：在可见光催化下，自由基前体经单电子还原产生亲电自由基；随后发生应变张力释放驱动的自由基加成，进攻[1.1.1]螺桨烷并断裂中心C–C键，生成桥头BCP自由基；该BCP自由基具有部分sp²特征，可与亚膦酸酯发生极性匹配加成，生成磷酰自由基；再经单电子氧化形成磷阳离子，最终通过Arbuzov型脱烷基过程得到BCP次膦酸酯。

图1. BCP次膦酸酯的合成

图文解析

作者以Katritzky盐、[1.1.1]螺桨烷和二甲基苯基亚膦酸酯为模型反应进行条件筛选。最优条件为：Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbby)PF₆（2 mol%）为光催化剂，EtOAc为溶剂，460–465 nm蓝光照射，室温、氩气氛围下反应10小时。产物NMR收率可达90%，分离收率80%。对照实验表明，无光条件下反应不发生；无光催化剂时收率降至36%；空气条件下仍可获得81%收率。

在最优条件下，作者系统考察了该三组分反应的底物适用范围，二甲基苯基亚膦酸酯以80%分离收率得到产物4。芳环对位给电子基如叔丁基（5，78%）、甲氧基（6，62%）、乙氧基（7，78%）、甲基（8，74%）均能兼容；邻位甲氧基（9，70%）也未明显受到位阻影响。吸电子氟取代（10，70%）以及3,5-二甲基取代（11，70%）同样顺利反应。稠环和杂芳基亚膦酸酯也可参与：2-萘基（12，80%）、1-萘基（13，70%）、6-甲氧基-2-萘基（14，68%）、2-噻吩基（15，70%）均以中等至良好收率得到目标产物。此外，改变膦酸酯烷氧基为乙氧基时，产物16收率可达82%。

作者进一步考察了多种α-酯基取代的Katritzky盐。苯乙基取代的产物4收率为80%；烷基链从甲基（17，72%）、乙基（18，87%）、丙基（19，83%）到丁基（20，80%）均可顺利反应。含苯基的Katritzky盐（21，75%）、烯丙基取代底物（22，60%）、支链烷基（23，85%；24，78%；25，70%）、环己基（26，50%）以及对氯苄基（27，78%）也能顺利转化。

图2. 亚膦酸酯衍生物和Katritzky盐底物范围

在相同反应条件下，α-酯基取代的二级烷基溴可与[1.1.1]螺桨烷和二甲基苯基亚膦酸酯反应，得到产物28–33，收率39–48%。此外，溴二氟膦酸酯和溴二氟乙酸酯也适用于该体系，分别以50%和41%收率得到34和35。

图3. 活化烷基溴底物范围

以二苯基二硫醚和对甲苯基二硫醚为自由基前体时，反应后可分别经m-CPBA氧化，以60%和62%收率得到相应的砜类产物36和37。Togni试剂II也可作为三氟甲基自由基前体参与反应，以64%收率得到三氟甲基化BCP次膦酸酯38，进一步拓展了该方法的自由基源类型。

图4. 二硫化物和Togni试剂II底物范围

为验证方法的实用性，作者进行了4 mmol克级反应，产物4的收率仅略有下降，显示出良好的可放大性。产物还可进一步衍生化：4与苯胺反应生成酰胺39，收率78%；4和22水解可分别得到次膦酸40和41，收率分别为90%和81%。

图5. 合成应用

机理实验方面，TEMPO或1,1-二苯乙烯的加入显著抑制反应，目标产物4收率低于5%；HRMS检测到自由基捕获产物42，并分离到加合物43（22%）。使用烷基Katritzky盐时，观察到二组分副产物44，而未检测到三组分产物45，进一步支持了自由基极性匹配加成。荧光研究和Stern–Volmer猝灭实验表明，光催化剂被Katritzky盐淬灭。基于此，作者提出如下机理：光激发Ir³⁺生成Ir*³⁺，经氧化猝灭Katritzky盐产生自由基I和Ir⁴⁺；I裂解释放烷基自由基，并加成到[1.1.1]螺桨烷生成BCP自由基II；II与亚膦酸酯发生极性匹配加成生成磷酰自由基III；III与Ir⁴⁺发生单电子转移，再生Ir³⁺并形成磷阳离子IV；最后经Arbuzov型脱甲基化得到BCP次膦酸酯产物。

图6. 机理实验

总结

总之，该工作开发了一种通用、实用的BCP次膦酸酯合成平台。其关键特征包括：通过应变张力释放加成高效生成BCP自由基；利用BCP自由基的部分sp²特征实现极性匹配膦酰化；兼容Katritzky盐、活化烷基溴、Togni试剂II和二硫化物等多种自由基源。该策略填补了BCP次膦酸酯合成中的重要空白，为药物化学家获取三维约束的膦酸酯类似物提供了有力工具。其操作简单、可放大和底物适用范围广等特点，有望促进BCP次膦酸酯在药物发现中的进一步应用。

陕西师范大学薛东教授、董建洋副教授为共同通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金、陕西省重点研发计划、中央高校基本科研业务费的资助。

论文信息

薛东，陕西师范大学二级教授，博士生导师。1997年在陕西师范大学化学系获得学士学位，2005年在中国科学院成都有机化学研究所获得理学博士学位。2007年10月至2009年12月分别在美国Colorado State University和The Scripps Research Institute从事博士后研究。先后主持国家自然科学基金，陕西省自然科学基金，陕西省“创新团队”项目等，荣获2019年度“Thieme Chemistry Journals Award”奖项。目前担任陕西师范大学科技处处长、化学化工学院院长、应用表面与胶体化学教育部重点实验室主任，陕西省化学会副理事长，兼任中国化学会有机化学专业委员会委员、绿色化学专业委员会委员、应用化学专业委员会委员、均相催化专业委员会委员、国家外专局应用表面与胶体化学引智基地学术委员会委员。

董建洋，副教授，2021年在南开大学汪清民课题组获得博士学位。2021-2023年在瑞士巴塞尔大学Christof Sparr课题组从事博士后研究。主持国家自然科学基金青年项目、三秦英才引进计划青年人才项目、陕西省重点研发计划项目、陕西省科协青年人才托举计划项目、咸阳市重大科技成果转化项目、陕西师范大学优秀青年创新团队培育项目。主要开展桥环骨架生物活性分子的合成及应用研究。目前以第一作者或通讯作者Sci. Adv.; Angew. Chem. Int. Ed.; Nat. Commun.; Sci. China. Chem.; Chem. Sci.; Green. Chem.; Org. Lett.等期刊上发表学术论文40余篇。

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