Nat Metab | 黄荷凤/杨红波团队揭示NNMT介导代谢与表观遗传重塑促进PMOS发生的机制

多内分泌代谢性卵巢综合征（polyendocrine metabolic ovarian syndrome，PMOS，原称多囊卵巢综合征PCOS）是育龄期女性常见的生殖内分泌代谢性疾病，以高雄激素血症、排卵功能障碍及卵巢形态改变为主要临床表现，常伴有胰岛素抵抗、糖脂代谢异常及不孕等问题。同时，PMOS发病具有家族聚集性的特点。既往全基因组关联研究（GWAS）已发现多个PMOS疾病相关位点，并提示PMOS与肥胖、空腹胰岛素水平及2型糖尿病等代谢性状具有部分共享的遗传基础。但是遗传易感性、代谢紊乱以及PMOS的发生之间的内在关联仍有待阐明。

2026年10月16日，黄荷凤院士和复旦大学附属妇产科医院/生殖与发育研究院杨红波研究员团队联合多家单位，在Nature Metabolism发表题为NNMT enhances hyperandrogenism in polyendocrine metabolic ovarian syndrome through epigenetic remodelling的研究论文【1】。该研究通过PMOS相关GWAS靶标基因分析，锚定了代谢关键酶烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT），结合临床数据和细胞、动物实验，揭示了PMOS中烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）在卵巢中的异常过量表达通过消耗甲基供体，从而减低组蛋白H3K27me3修饰，解除对视黄酸受体β（RARB）的转录抑制，促进卵巢雄激素合成和PMOS发生的分子机制。这一发现为探索遗传易感性与卵巢代谢、表观遗传及内分泌异常之间的联系提供了新的切入点。

研究初期，团队分析了既往报道的PMOS相关GWAS位点，发现单核苷酸多态性位点rs1784692和rs1672716位于涵盖ZBTB16与NNMT的连锁不平衡区段。NNMT本身参与烟酰胺代谢，同时消耗甲硫氨酸循环产生的甲基供体，因此具备连接遗传易感区域与代谢、表观遗传调控的潜在功能基础。

PMOS患者颗粒细胞转录组数据进一步显示，NNMT基因表达显著上调；课题组2025年发表的颗粒细胞染色质构象数据还提示，该关联区域与NNMT基因座可能存在远程调控作用【2】。同时，研究团队对卵泡液代谢组和颗粒细胞转录组进行分析，发现PMOS患者存在甲硫氨酸及烟酰胺代谢异常，NNMT升高，并伴随甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平下降。NNMT的上调还在独立公开数据集及扩展临床队列中得到进一步支持，且并不限于肥胖或糖代谢异常的患者亚组。这些结果提示，NNMT基因可能参与PMOS卵巢局部的代谢调控。

接着，团队构建了卵巢Nnmt过表达小鼠模型。Nnmt过表达小鼠出现血清睾酮及黄体生成素水平升高、动情周期紊乱、黄体数量减少和葡萄糖耐量受损，部分重现了PMOS的生殖内分泌与代谢异常表型，为NNMT参与卵巢功能紊乱提供了体内证据。

NNMT催化烟酰胺甲基化时，会消耗SAM并生成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），降低细胞SAM/SAH比值及细胞内甲基化潜能。那么，NNMT的高表达降低了细胞甲基池里的甲基供体水平，这些代谢变化是否会传递到染色质，从而由此引发全局性的转录调控改变？团队结合转录组测序、ATAC-seq和CUT&Tag进一步研究发现，NNMT过表达引起卵巢颗粒细胞组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）水平降低，RARB基因座附近的抑制性修饰降低、染色质可及性升高，进而RARB的转录抑制被解除。RARB表达上调后，可结合Star、Cyp11a1等类固醇合成相关基因的启动子区域，增强相关转录程序，促进卵巢雄激素生成。进一步研究发现，过量雄激素能够反向抑制颗粒细胞H3K27me3修饰，支持形成“NNMT-H3K27me3-RARB-雄激素”正向反馈环路，提示这一机制可能参与维持PMOS持续性高雄激素状态，为理解疾病的内分泌异常提供了新的机制解释。

针对这一调控环路，研究团队进一步开展了干预实验。在PMOS样小鼠模型中，NNMT小分子抑制剂JBSNF88降低了雄激素水平，并改善葡萄糖耐量、动情周期及卵巢形态；另一种NNMT抑制剂NNMTi也表现出相似的改善作用。细胞实验同时显示，抑制NNMT可恢复H3K27me3水平，支持靶向这一代谢环节的干预潜力。

该研究进一步拓展了团队对PMOS中颗粒细胞染色质异常的认识。2025年，研究团队在STTT上的文章表明丙酮酸激酶M2（PKM2）异常入核可促进组蛋白H3K9、H3K18乳酸化，通过改变染色质三维结构和形成新的增强子-启动子互作，促进雄激素的过度合成，揭示了代谢异常与三维染色质重塑的联系【2】。前期STTT工作和这项研究，从不同层面说明，代谢异常可通过改变染色质状态扰动颗粒细胞转录稳态，促进PMOS的发生发展，并为进一步解析遗传易感性、代谢与卵巢内分泌异常的联系提供了参考。

NNMT介导代谢与组蛋白修饰联动促进PMOS高雄激素血症的机制示意图。NNMT消耗甲基供体SAM，降低H3K27me3并解除RARB转录抑制，促进雄激素生成；雄激素进一步抑制H3K27me3，强化这一调控环路【1】。

黄荷凤院士和复旦大学生殖与发育研究院/复旦大学附属妇产科医院杨红波教授为本文通讯作者，复旦大学生殖与发育研究院/复旦大学附属妇产科医院黄玮玮研究生为本文第一作者。东南大学刘婷婷教授团队，浙江大学附属第一医院生殖医学中心，上海长征医院生殖医学科，浙江大学医学院附属妇产科医院、以及浙江大学附属第四医院等为本研究的发表提供了重要的支持与帮助。

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01625-6

制版人： 十一

参考文献

[1] Huang, et al. NNMT enhances hyperandrogenism in polyendocrine metabolic ovarian syndrome through epigenetic remodelling.Nature Metabolism.2026;10. https://doi.org/10.1038/s41392-025-02468-5

[2] Yu C, et al. Pyruvate kinase M2-mediated histone lactylation alters three-dimensional genomic architecture in polycystic ovary syndrome.Signal Transduct Target Ther.2025;10:376. https://doi.org/10.1038/s41392-025-02468-5

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