Sci Adv丨压力致郁，竟与维D搬运蛋白有关？东南大学张志珺/孔岩揭示vCA3 CaMKIIα 神经元 VDBP 驱动应激性抑郁

慢性应激是重度抑郁障碍重要环境诱因，但压力如何通过海马脑区分子改变诱发抑郁，仍有许多谜题待解。

已有临床证据显示 维生素D结合蛋白（VDBP） 与抑郁风险存在关联，既往研究多聚焦其胞外转运功能，VDBP 在海马神经元内部的作用缺少阐释。海马腹侧 CA3 调控情绪应激反应，该脑区神经元内 VDBP 是否介导应激致郁？

2026年10月14日，东南大学张志珺/孔岩团队在《Science Advances》上发表研究“Vitamin D binding protein in ventral CA3 of the hippocampus drives stress-­induced depression”。

该研究发现慢性应激易感小鼠海马腹侧 CA3 兴奋性神经元（vCA3CaMKIIα）中 VDBP 特异性升高，VDBP 过表达抑制神经元活动、损伤突触树突并诱发抑郁样行为，敲低则增强应激韧性；机制上 VDBP 以 Ile283 位点细胞自主性结合 PIK3R3、抑制 PI3K-Akt-mTOR 通路导致过度自噬，破坏该互作或用 Akt 激活剂 SC79、化学遗传激活神经元均可挽救，提示 VDBP 为抑郁症诊断治疗新靶点。

核心亮点速览

• 应激易感小鼠vCA3兴奋性神经元VDBP特异性升高
  

• VDBP过表达 → 抑制神经元、损伤突触 → 诱发抑郁样行为
  

• 机制：VDBP以Ile283结合PIK3R3 → 抑制PI3K-Akt-mTOR → 过度自噬

• 敲低VDBP、Akt激活剂SC79、破坏VDBP-PIK3R3互作均可挽救

vCA3CaMKIIα神经元 VDBP 升高诱发抑郁样行为

在慢性不可预测温和应激（CUMS）模型中，应激易感小鼠海马 VDBP 表达上调，且特异集中于 vCA3 CaMKIIα 兴奋性神经元，与抑郁样行为严重度相关。

通过 rAAV 在 vCA3 过表达 VDBP，可抑制神经元活动、损伤突触与树突，并诱发糖水偏好下降、悬尾 / 强迫游泳不动时间增加等抑郁样行为。反向用 shRNA 敲低 vCA3 VDBP，则显著缓解 CUMS 诱导的抑郁样表现、增强应激韧性。

因此，应激易感小鼠vCA3兴奋性神经元VDBP升高；过表达诱发抑郁，敲低增强韧性。

VDBP通过什么信号通路发挥作用？

对 vCA3 进行 RNA‑seq 与 GO/KEGG 分析显示， VDBP 过表达使 PI3K‑Akt 通路异常；WB 证实其降低 pAkt、p70S6K 磷酸化并增强自噬标志物（Beclin‑1、LC3B‑II、P62）变化。

化学遗传抑制 vCA3 兴奋性神经元可复制抑郁样表型。而给予 Akt 特异性激活剂 SC79，可恢复 PI3K‑Akt‑mTOR 级联、减少自噬、改善突触蛋白并挽救 VDBP 过表达诱导的抑郁样行为。

因此，VDBP抑制PI3K-Akt-mTOR通路导致过度自噬；Akt激活剂SC79可恢复通路、减少自噬并挽救抑郁行为。

VDBP 经 Ile283 结合 PIK3R3 是驱动抑郁的关键

co‑IP 与分子对接显示， VDBP 直接与 PI3K 调控亚基 PIK3R3（p55γ）相互作用，Ile283 为关键结合位点；I283A 突变破坏 VDBP‑PIK3R3 互作、消除其对 Akt 磷酸化的抑制。

在小鼠 vCA3 过表达野生型 VDBP 诱发抑郁样行为，而过表达失去结合能力的 I283A VDBP 不再致抑郁，且突触与自噬异常均恢复正常。

因此，VDBP经Ile283位点结合PIK3R3；I283A突变消除致病能力，证明该互作是驱动抑郁的关键。

总结全文

该研究揭示慢性应激易感小鼠海马腹侧 CA3 兴奋性神经元中 VDBP 特异性升高，VDBP 以 Ile283 位点细胞自主性结合 PIK3R3、抑制 PI3K‑Akt‑mTOR 信号并引发过度自噬，导致神经元活动抑制、突触树突损伤与抑郁样行为；敲低 VDBP、Akt 激活剂 SC79、化学遗传激活神经元或破坏 VDBP‑PIK3R3 互作均可挽救，提示靶向 vCA3 神经元 VDBP 是抑郁症诊断与治疗的有前景策略。

小编寄语：

压力致郁，竟与维生素D有关？东南大学的这项研究告诉我们，问题可能在维生素D的搬运蛋白在神经元里“不务正业”。

值得期待的是，科学家找到了一个极其精准的干预靶点：VDBP上的Ile283位点。只要破坏它与PIK3R3的结合，抑郁被逆转。这为抑郁症诊断治疗提供了新思路：vCA3 VDBP水平可能成为诊断标志物；VDBP-PIK3R3互作位点可能成为药物靶点。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeh9563