中南大学阳华/陈凯课题组Org. Lett.：能量转移介导的烯烃碳胺化构建γ-氨基-1,3-二羰基骨架

导语

γ-氨基-1,3-二羰基骨架是现代药物化学和有机合成中的一类优势结构单元，广泛存在于众多生物活性分子中，并可作为构建吡啶、吡咯、嘧啶等含氮杂环的重要砌块。然而，传统方法通常依赖1,3-二羰基化合物对硝基烯烃的Michael加成及后续还原，存在底物局限于活化烯烃、需繁琐硝基还原等问题。近日，中南大学化学化工学院阳华/陈凯课题组报道了一种可见光诱导、能量转移（EnT）介导的烯烃碳胺化策略，利用合理设计的烯基肟酯类双功能试剂，高效构建了结构多样的γ-氨基-1,3-二羰基化合物。该方法条件温和、无金属、原子经济性100%，并可实现复杂分子的后期修饰。相关研究成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c04244）。

背景

烯烃的高效、高选择性双官能团化一直是合成化学的核心追求，能够在单一操作中引入两个不同的官能团，为快速增加分子复杂性提供了强大平台。近年来，光催化的蓬勃发展，尤其是能量转移（EnT）催化的出现，极大地加速了烯烃双官能团化领域的进展。受Glorius等先驱工作的启发，肟酯类化合物因其低三重态激发能和弱N–O键而被广泛用作双功能试剂。迄今为止，Glorius、Molander、Wu、Han、Xia、Yang等课题组已开发了一系列用于烯烃碳胺化的双功能试剂，实现了多种含氨基化合物的合成，极大地丰富了EnT催化烯烃官能团化的工具箱。然而，通过肟酯类双功能试剂构建γ-氨基-1,3-二羰基化合物仍然具有挑战性且尚未被探索，亟需新的试剂设计以进一步拓展EnT催化的合成边界。为了解决烯烃碳胺化的空白并开发通往γ-氨基-1,3-二羰基骨架的新途径，作者设计了一类新型无连接子的烯基肟酯类双功能试剂，其烯烃部分直接嵌入肟酯骨架中。作者设想这些试剂在EnT活化下发生N–O键均裂，生成的烯氧基自由基可通过共振驱动的自旋中心转移（SCS）转化为碳中心自由基，这是此前报道的肟酯类试剂无法实现的。随后，生成的碳自由基选择性地加成到烯烃上，再与亚胺基自由基偶联，从而快速构建γ-氨基-1,3-二羰基骨架（Scheme 1c）。该方案同时构建C–C键和C–N键，为从廉价烯烃原料直接组装γ-氨基-1,3-二羰基骨架提供了直接路径（Scheme 1d）。

图1. 研究背景及本课题的设计思路（来源：Organic Letters）

概述

首先，作者以二苯甲酮3-((二苯亚甲基)氨基)氧基)-1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮（1a）和对甲氧基苯乙烯（2a）作为模型底物，开始优化反应条件（Table 1）。经过广泛筛选，使用10 mol%噻吨酮（TXT）作为光敏剂，二氯甲烷（DCM）作为溶剂，在30 W、390 nm紫色LED照射下，以1a:2a= 1.2:1的比例反应1小时，以73%的分离产率得到目标γ-氨基-1,3-二羰基产物3（条目1）。随后，作者尝试了其他溶剂，包括乙酸乙酯（EtOAc）、乙腈（MeCN）和丙酮，均对该转化有效（条目2）。当使用[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆或2-iPr-TXT作为光敏剂时，化学产率略有下降（条目3–4）。作者还评估了1a:2a的比例，发现增加2a的用量不利于该转化（条目5–6）。在无光敏剂的情况下，目标产物仅以15%的产率获得（条目7）。此外，调节光源波长导致产率略有下降（条目8–9）。惰性气氛有利于反应进行，而在有氧条件下产率降至22%（条目10）。最后，对照实验证实光照对该转化至关重要，因为在室温下无光照时未发生反应（条目11）。

图2. 条件筛选（来源：Organic Letters）

在掌握最佳反应条件后，作者考察了底物适用范围（Scheme 2）。首先，在标准反应条件下测试了多种烯烃底物，以31–87%的产率得到相应的双官能化产物3–38。值得注意的是，化合物3的结构通过单晶X射线衍射分析明确确认（CCDC：2578983）。对位取代苯乙烯是合适的底物，以中等至良好的产率提供相应的γ-氨基-1,3-二羰基产物3–8。邻位和间位取代苯乙烯也兼容，以45–70%的产率得到产物9–12。值得注意的是，多取代苯乙烯也表现出令人满意的反应性，以中等产率得到产物13–15。随后，作者考察了1,1-二取代烯烃，发现它们是可行的底物，以中等至良好的产率得到相应产物16–20。萘也是合适的底物，以中等产率得到γ-氨基-1,3-二羰基产物21。同时，使用不同的双功能试剂可合成γ-氨基-1,3-酮酯22–23。令人满意的是，1,2-二取代烯烃也可参与反应，得到γ-氨基-1,3-二羰基产物24。富电子烯烃N-乙烯基酰胺也转化为产物25–27。1,2-二氢萘和茚也适用于该反应，得到产物28–29。苯基三氟甲基烯烃、1,3-烯炔以及带有吡啶基或噻唑基的杂芳香苯乙烯类似物也表现出良好的反应性，得到产物30–34。含烯烃部分的复杂分子的后期修饰以中等至良好的产率得到产物35–36。模型反应在2.0 mmol规模下仍保持60%的产率，凸显了该方法的合成实用性。一系列不同取代的双功能试剂成功转化为产物37–44，进一步证明了广泛的底物范围。遗憾的是，以苯并噻吩、未活化烯烃、乙烯醚或缺电子烯烃为底物时未获得目标产物，可能是由于不利的自由基加成或自由基-自由基偶联过程。

图3. 烯烃的底物范围（来源：Organic Letters）

为了证明该方法的合成实用性，作者将产物3转化为相应的吡唑衍生物45，产率为61%（Scheme 3a）。机理研究在过量TEMPO或BHT存在下进行，两者均显著抑制了反应（Scheme 3b）。值得注意的是，二苯基亚胺基自由基和源自2a的自由基的TEMPO/BHT捕获加合物通过HRMS初步鉴定，为所提出的反应途径提供了关键证据。当反应在90 °C黑暗条件下加热或加入自由基引发剂时，均未获得目标产物20。有趣的是，在无光敏剂的情况下，直接用365或390 nm LED照射可以高产率获得20，而450 nm照射无法促进该转化，排除了该波长下底物直接激发的可能性（详见SI图S4和S5）。光开/关实验表明，连续照射是必需的，且自由基链过程不太可能发生（详见SI图S6）。荧光猝灭实验进一步揭示，TXT的激发态更有效地被双功能试剂1a猝灭，而非被烯烃底物猝灭（详见SI图S2）。

图4. 机理实验（来源：Organic Letters）

基于实验观察和先前报道，作者在Scheme 4中提出了可能的反应途径。在光照下，TXT被激发，可能通过三重态-三重态能量转移（EnT）与1a相互作用，生成1a。或者，1a也可以在照射条件下直接被激发（图S7）。1a的均裂释放出氧中心自由基A和亚胺基自由基B。自由基A与碳中心自由基A'存在共振，A'选择性地加成到烯烃上生成自由基C。自由基C与B偶联，得到γ-氨基-1,3-二羰基产物3。

图5. 反应机理（来源：Organic Letters）

总结

总之，作者开发了一种光诱导、无金属的策略，用于快速高效地构建有价值的γ-氨基-1,3-二羰基化合物。该方法具有反应条件温和、操作简便、可放大和100%原子经济性等特点，突出了其工业应用潜力。值得注意的是，该方法展示了广泛的底物范围，多种烯烃均可顺利参与该转化。机理研究与可能的TXT敏化三重态途径（与1a的直接激发竞争）一致。作者预计，该策略的成功将进一步拓展EnT介导转化在构建结构多样化化合物库中的化学空间。

该工作近期发表在 Organic Letters （DOI: 10.1021/acs.orglett.6c04244）。中南大学化学化工学院阳华教授和郑雨讲师为论文共同通讯作者， 论文第一作者是中南大学2026级博士研究生黄聪同学和2025级博士研究生张茜同学。（论文作者：Cong Huang # , Qian Zhang # , Mei Xiang, Jie Gao, Kai Chen, Yu Zheng,* Hua Yang* ） 该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

课题组及通讯作者简介

阳华教授课题组简介：

阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文90余篇。课题组目前有博士生7名，硕士生15名。

阳华教授简介：

阳华，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成，不对称催化，可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金，湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，通过精细化学品公司-- Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文100余篇。

陈凯副教授简介：

陈凯，男，副教授、博士生导师。主要从事计算化学和机器学习驱动有机功能分子的绿色合成方法开发。2009年本科毕业于南开大学药学院，2014年博士毕业于北京大学化学与分子工程学院，师从吴云东院士和Olaf G. Wiest教授，攻读博士期间主要从事表观遗传学调控的理论机制研究。2015年作为师资博士后加入华南理工大学祝诗发教授团队，专注于过渡金属催化不饱和烃环异构化反应机制方面的研究。2019年入职中南大学化学化工学院制药工程系，2022年晋升副教授。近年来，致力于机器化学与有机化学结合研究功能有机分子构建的新反应和新机制，在烯烃的选择性双官能团化、全氟化合物的可控脱氟官能团化和C-H键的选择性活性等领域取得一系列进展。先后主持国家自然科学基金面上项目/青年项目、湖南省自然科学基金、广东省自然科学基金、博士后基金面上项目和特殊资助项目等10余项。以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal、Chem、Org. Lett.、《中国科学.化学》等权威期刊发表文章100余篇。

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