来曲唑吃到第五年，「再吃五年」这个答案要等十年才出来

乳腺癌术后开出的处方上，有时会同时写着两个年数。一个是 2 年，一个是 5 年。这两个数字对应作用方式完全不同的两种药，背后的证据厚度也不一样。2026 年 10 月，2 年那一段刚刚拿到第一份能回答「活得久一点吗」的数据。5 年这一段，以及「吃完 5 年之后要不要再吃 5 年」这个问题，答案还在长。

更具体地说：医生在第 5 年问你要不要「再吃五年」的时候，他手上关于「这五年到底有没有用」的证据是空的。这份空白有明确的时间表，它由这类试验的排法决定。

一、2021 年那份批件上，写的是「尚未成熟」

2021 年 10 月 12 日，美国 FDA 批准阿贝西利（abemaciclib，商品名 Kisqabi、Verzenio）联合内分泌治疗，用于淋巴结阳性、复发风险高的激素受体阳性（HR+，指雌激素受体 ER 或孕激素受体 PR 阳性）、HER2 阴性的早期乳腺癌。批准公告里有一句原文：总生存数据尚未成熟。依据的终点只有无病生存。

在当时要求 Ki-67 评分不低于 20% 的那部分人群里，无病生存的风险比是 0.626，36 个月时的无病生存率 86.1% 对 79.0%。2023 年 3 月 3 日适应症扩展，取消了 Ki-67 的检测要求，无病生存风险比 0.653，48 个月时 85.5% 对 78.6%。总生存数据两次都还停在「尚未成熟」这个词上。

这个药在试验里吃多久，答案是 2 年。每日两次，连续口服，72.2% 的人走完了全程。

第一份总生存数据在 2025 年 10 月 17 日公布。中位随访 76.2 个月，死亡 661 例（301 比 360），总生存的风险比 0.842，7 年总生存率 86.8% 对 85.0%。绝对差 1.8 个百分点，这个差在第 5 年是 1.0、第 6 年 1.3、第 7 年 1.8（Johnston 等，《肿瘤学》，2025 年 10 月在线发表）。

从批件上那句「尚未成熟」到第一个能用的总生存数字，中间隔了 4 年零 5 天。

二、从 1 年、2 年到 5 年，中间没有 6 年

来曲唑（letrozole，商品名 Femara）属于芳香化酶抑制剂，通过降低体内雌激素的水平起作用，同类还有阿那曲唑。他莫昔芬（tamoxifen）走的是另一条路，挡住雌激素受体。这两类药是目前乳腺癌术后辅助内分泌治疗的主力。

「吃 5 年」这个标准从哪来的。1998 年，乳腺癌早期试验研究者协作组（EBCTCG）在《柳叶刀》发表了对 55 项试验、3.7 万名女性的汇总：他莫昔芬吃 1 年，复发比例下降 21%；吃 2 年下降 29%；吃到 5 年下降 47%。乳腺癌死亡分别下降 12%、17%、26%。按淋巴结状态分层，淋巴结阳性的病人吃 5 年组在 10 年时的绝对生存率比对照组高 10.9 个百分点，阴性的是 5.6 个百分点。

2005 年同一组研究者做了 5 年对 1 至 2 年的直接比较，1.8 万人参与，5 年在复发和乳腺癌死亡上都明显更好，ER 阳性病人的年乳腺癌死亡率下降 31%。

这两批试验在给病人分组时，疗程分过的档位只有 0 年、1 年、2 年和 5 年。从来没有一项试验把病人随机分成「吃 6 年」和「吃 5 年」两组。5 年成了标准刻度，一部分原因就是它本身就是试验分过的最长的一档。

上面这两批试验回答的是「5 年够不够」。要回答「5 年之后要不要再加」，新的问题就只能从第 5 年之后开始问。

三、医生在第五年问的那句话，证据要到第十年

最直接的答案来自 ATLAS 试验。它问的问题很干净：已经吃完 5 年他莫昔芬的早期乳腺癌女性，随机分成两组，一组接着吃满 10 年，一组 5 年停药。共 12,894 人随机，雌激素受体阳性可分析的 6,846 人。全部吃完的结果陆续出来：复发 617 对 711，乳腺癌死亡 331 对 397，都站在继续吃药这边（Davies 等，《柳叶刀》，2013）。

关键的一层在时间窗。把随访切开分两个区间看，故事完全不同。

从第 5 年到第 9 年，复发风险比 0.90，乳腺癌死亡风险比 0.97，两者的置信区间都跨过 1，看不出差别。到了第 10 年之后，复发风险比降到 0.75，乳腺癌死亡风险比降到 0.71。累积到第 5 至 14 年，复发 21.4% 对 25.1%，乳腺癌死亡 12.2% 对 15.0%。作者的结论是，10 年他莫昔芬可以让确诊后第二个十年的乳腺癌死亡率大致减半。

这组数字要对着一个问题读：医生做「再吃五年」这个决定的时刻，正是第 5 年。而在第 5 年这个位置上，手里关于「这五年有没有用」的数据，两组人看起来是一样的。试验从 5 年之后才开始随机，设计者一开始也不知道后面会怎样，是等随访攒够了才看见两组分开。

aTTom 用的是同一个设计，在 2013 年的 ASCO 全体会议上给出方向一致的结果。这项试验的结果只在会议上以摘要形式发布，没有经过完整的同行评议。

还有一组数据要一起看。ATLAS 里延长用药的代价也是实测的：子宫内膜癌 3.1% 对 1.6%，因它死亡的 0.4% 对 0.2%；肺栓塞的风险比 1.87。这两项在他莫昔芬的试验里被反复记了下来。

四、22,031 个人吃满五年之后，又加五年换来了什么

ATLAS 用的是他莫昔芬。离来曲唑最近的一组数据在 2025 年 8 月发表：EBCTCG 对 12 项随机试验、22,031 名绝经后女性做了个体数据汇总。受试者都已经接受了至少 5 年的内分泌治疗，一组再加 5 年芳香化酶抑制剂，一组停药，中位随访 8.1 年（《柳叶刀》，2025）。

结果分成两半。

• 复发：风险比 0.71，第 5 年到第 15 年的复发风险 11.6% 对 15.2%
• 远处复发：风险比 0.73，6.6% 对 8.6%
• 乳腺癌死亡：风险比 0.90，没测出来，4.4% 对 5.0%
• 骨头骨折：风险比 1.35，4.6% 对 3.4%

换成一百个人来看：多出来的五年，复发的大约少 4 个，骨头骨折的大约多 1 个，死于乳腺癌的差别这批数据还说不清。

两处差别要摆在一起看。一是证据本身的厚度：2 年那一段有总生存，5 年和 10 年这一段没有。差别出在时间上，阿贝西利 2021 年才上市，试验从设计起就在追总生存终点；内分泌治疗用药已有三十年，走到 10 年这一步能报告的仍然是复发和乳腺癌死亡。二是不同人群的复发曲线形状不一样，2024 年同一组研究者给出了解释：激素受体阳性的乳腺癌，远处复发在确诊后 20 年以上都维持着大致恒定的速度（EBCTCG，《柳叶刀》，2024）；作为对照，激素受体阴性的那部分人里约 80% 的复发发生在确诊后头 5 年。把风险都堆在前面那类人，5 年就够看清了；风险一路匀速走下去的那类，5 年这个刻度只截到了全程的一小段。

临床上的规则到今天已经写下来了。美国临床肿瘤学会 2019 年的指南更新把人群分层写明：淋巴结阳性的病人应当延长到总计 10 年，多数淋巴结阴性的病人可以考虑延长到总计 10 年，同时明确写了延长芳香化酶抑制剂没有总生存获益（Burstein 等，《临床肿瘤学》，2019）。

五、同一时期，另一项试验给了相反的答案

延长到底有没有用，各项试验给出的答案并不一样。

美国「国家乳腺癌手术辅助治疗项目」的 B-14 试验做法相似：5 年治疗结束、确认没有复发的人里，1,172 人被再随机分成继续服他莫昔芬和改服安慰剂两组。结果是继续服药那组并没有更好，再随机后随访 7 年，无病生存 82% 对 78%，停药那组反而略好；总生存 94% 对 91%，差别不显著。这项试验在 1995 年因为看不到获益被提前终止（Fisher 等，《美国国立癌症研究所杂志》，2001）。

它和 ATLAS 结论相反，差别落在两处。一是人：B-14 只纳入雌激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性的低危病人，风险谱比 ATLAS 窄。二是跟了多久：B-14 因为提前终止，再随机之后最长只跟到 7 年，恰好停在 ATLAS 同样什么也没看出来的那个区间里。

把这两项放在一起，「延长到底有没有用」这件事的答案，很大程度上取决于跟了多久、以及跟的是谁。

六、中国这项试验，还有三个月出结果

时长这件事上，中国有两组数字。第一组来自十年前。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 2015 年发布的多中心横断面调查，由徐兵河牵头，针对他莫昔芬、托瑞米芬这类药，得出39.1% 的患者没有按规范进行内分泌治疗。江苏省肿瘤医院一项 379 例的研究里，停药的高峰集中在开始服药后的 2 个月内（39.5%）和 2 年内（48.8%）。山东大学齐鲁医院 307 例的回顾显示，服药依从率逐年往下走：第一年 96.4%、第二年 89.2%、第三年 83.1%、第四年 78.2%、第五年 70.7%。这三组调查都在 2011 至 2015 年之间完成，各自的口径也不一样：规范用药、能否坚持满 5 年、逐年依从率，是三件事。

时长的问题上，中国自己也有试验在跑。2 年那一段的答案，美国在 2025 年 10 月交了出来。正大天晴的 TQB3616 联合内分泌治疗，对照组用安慰剂联合同样的内分泌治疗，可选药物里就列着来曲唑、阿那曲唑和他莫昔芬。这是一项 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的术后辅助三期试验，双盲随机，1,946 人按 2 比 1 分组，2023 年 3 月 30 日启动，主要终点是无病生存，观察 60 个月。登记状态是「仍在进行、不再入组」，预计 2026 年 12 月出主要结果，2027 年 1 月全部完成（ClinicalTrials.gov，NCT05780567）。同期复旦大学肿瘤医院还有三项类似的三期在筹备或招募，样本量都在一千五到两千五百之间。

最短的那 2 年，中国的数据还在排队。