Mol Cell | 界面电化学活性：ecDNA hubs抵御氧化应激的非酶机制

染色体外DNA（ecDNA）是驱动肿瘤恶性进展、异质性演化及耐药的关键遗传物质形态【1】，与染色体不同，ecDNA缺乏经典的高级染色质压缩结构，表现出极高的染色质可及性【2】，使其高度暴露于复杂的核内微环境中。这就引出了一个生物学悖论：肿瘤细胞内通常伴随着极高的活性氧（ROS）水平，处于高氧化应激状态【3，4】，这种缺乏致密结构保护的ecDNA理论上极易受到ROS攻击而发生DNA双链断裂（DSBs）。那么，ecDNA究竟是如何在恶劣的氧化环境中“独善其身”，维持其结构稳定性并持续发挥致癌活性的呢？

2026年10月15日，南开大学药学院孙涛、张恒团队与美国圣路易斯华盛顿大学（WashU）Yifan Dai团队合作，在Molecular Cell杂志在线发表了题为Inherent electrochemical activity of extrachromosomal DNA hub buffers spatial redox stress in nucleus的研究论文。该研究不同于传统代谢酶学的视角，阐释了ecDNA hubs【5，6】通过非酶促的“界面电化学活性”来抵抗氧化应激的生存新机制，并据此提出靶向ecDNA微环境的抗癌策略。

为了研究ecDNA应对氧化应激的生存机制，研究团队首先利用了一对经典的等基因型（isogenic）结直肠癌细胞系：COLO320-DM（含有大量ecDNA形式的MYC扩增）和COLO320-HSR（MYC扩增整合在染色质上）【7】。发现DM细胞内GSH水平显著升高，其细胞核维持着极高的GSH/GSSG比值，处于抗氧化状态。依据经典的代谢酶学，GSH再生高度依赖谷胱甘肽还原酶（GR）和NADPH。然而，两种细胞中GR表达并无显著差异；抑制或敲除GR显著降低HSR细胞的GSH水平，却对DM细胞几乎没有影响。高分辨率成像进一步显示，GSH在空间上特异性地富集于ecDNA hub周围，形成“GSH保护云”。这提示ecDNA阳性细胞演化出一种独立于经典酶学机制的抗氧化模式。

那么，GSH究竟从何而来？基于Yifan Dai团队在生物大分子凝聚体电化学领域的研究基础【8-11】，团队提出假说：ecDNA hub这种介观（mesoscale）尺度的相分离组装体，其物理化学界面本身可能具有催化化学反应的能力。为验证这一假说，研究团队利用中期细胞染色体与ecDNA的空间分离特性，通过低渗溶胀和密度梯度离心，成功提取高纯度天然ecDNA hubs。体外实验发现，即便在缺乏NADPH和代谢酶的条件下，ecDNA hubs仍能以时间和剂量依赖的方式将GSSG还原为GSH。进一步研究发现，ecDNA hub与周围稀溶液之间存在明显的pH梯度，相分离界面上形成强大的局域电场。当用表面活性剂或1,6-己二醇破坏ecDNA hub结构时，电场信号减弱，其还原GSSG的能力也随之下降。这解释了为何单体ecDNA在细胞内倾向于聚集形成介观尺度（mesoscale）的hub：这种空间上的组装不仅是为了拉近增强子驱动癌基因高表达【5】，更赋予其非酶电化学催化能力，使ecDNA hub化身“微型电化学反应器”【8】。

在机制明确的基础上，研究人员提出治疗新思路：瓦解ecDNA hub的界面电场，或可实现ecDNA清除。鉴于ecDNA表面带有负Zeta电势，研究团队发现核内天然多胺亚精胺（spermidine）可特异性结合并中和ecDNA hub的表面电荷，破坏界面电场，使“GSH保护云”迅速消散。失去抗氧化保护后，ecDNA在高氧化环境中发生大量DSBs；受损ecDNA进一步被包裹入核源性囊泡，经细胞质溶酶体途径降解。在小鼠移植瘤模型中，亚精胺治疗显著降低肿瘤GSH水平、诱导ecDNA断裂并抑制肿瘤生长，且安全性良好。

总而言之，该研究基于肿瘤生物学、相分离凝聚体与界面物理化学的学科交叉，阐释了ecDNA在极度氧化环境下的稳定机制，也在病理背景下证实，介观尺度的生物大分子凝聚体能够发挥不依赖于酶的“固有电化学活性”，提出了通过干预“非酶电化学微环境”来清除ecDNA的潜在成药方向。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00661-1

制版人：十一

参考文献

1. Yan, X., Mischel, P., and Chang, H. (2024). Extrachromosomal DNA in cancer.Nature reviews. Cancer24, 261-273. 10.1038/s41568-024-00669-8.

2.Wu, S., Turner, K.M., Nguyen, N., Raviram, R., Erb, M., Santini, J., Luebeck, J., Rajkumar, U., Diao, Y., Li, B., et al. (2019). Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression.Nature575, 699-703. 10.1038/s41586-019-1763-5.

3.Glorieux, C., Liu, S., Trachootham, D., and Huang, P. (2024). Targeting ROS in cancer: rationale and strategies. Nature reviews.Drug discovery23, 583-606. 10.1038/s41573-024-00979-4.

4.Jin, P., Feng, X.-D., Huang, C.-S., Li, J., Wang, H., Wang, X.-M., Li, L., and Ma, L.-Q. (2024). Oxidative stress and cellular senescence: Roles in tumor progression and therapeutic opportunities.MedComm – Oncology3, e70007. https://doi.org/10.1002/mog2.70007.

5.Hung, K.L., Yost, K.E., Xie, L., Shi, Q., Helmsauer, K., Luebeck, J., Schöpflin, R., Lange, J.T., Chamorro González, R., Weiser, N.E., et al. (2021). ecDNA hubs drive cooperative intermolecular oncogene expression.Nature600, 731-736. 10.1038/s41586-021-04116-8.

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7.Quinn, L.A., Moore, G.E., Morgan, R.T., and Woods, L.K. (1979). Cell lines from human colon carcinoma with unusual cell products, double minutes, and homogeneously staining regions.Cancer research39, 4914-4924.

8.Dai, Y., Wang, Z.G., and Zare, R.N. (2024). Unlocking the electrochemical functions of biomolecular condensates.Nature chemical biology20, 1420-1433. 10.1038/s41589-024-01717-y.

9.Yu, W., Ma, Y., Yang, L., Zhou, Y., Liu, X., and Dai, Y. (2026). Electrogenic protein condensates as intracellular electrochemical reactors.Nature materials25, 667-674. 10.1038/s41563-025-02434-0.

10.Chen, M.W., Guo, X., Farag, M., Qian, N., Song, X., Ni, A., Liu, V., Xia, Y., Ma, Y., Yang, L., et al. (2026). Biomolecular condensates can function as inherent catalysts.Molecular cell86, 3310-3331.e3310. 10.1016/j.molcel.2026.07.008.

11. Dai, Y., Chamberlayne, C.F., Messina, M.S., Chang, C.J., Zare, R.N., You, L., and Chilkoti, A. (2023). Interface of biomolecular condensates modulates redox reactions.Chem9, 1594-1609. 10.1016/j.chempr.2023.04.001.

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