SuzukiMe：新型高效甲基化试剂！条件温和，收率高达99%

药物发现中引入甲基 常能显著改变药物效价、溶解度与生物利用度等指标，被称为 “魔法甲基”效应。因此，能在复杂分子后期直接引入甲基，且温和、广谱、可程序化的方法很有价值。

传统极性甲基化试剂各有痛点：Me₄Sn 有毒；MeMgX/MeZn 官能团耐受性较低；MeB(OH)₂ 需要外加碱且作为亲核试剂活性不足；DABAL-Me₃ 可用但具自燃性、规模化与标记类似物制备受限。

近期， Enamine化学家与Joel Smith团队联合研发了一种预活化的二烷基硼酸酯锂盐Suzuki甲基化试剂。该试剂与芳基溴化物和三氟甲磺酸酯进行Suzuki甲基化反应中表现出高反应性与高选择性，该反应无需额外加碱， 条件多为室温，能兼容碱敏感、官能团密集的天然产物与药物骨架，并在若干此前 MeB(OH)₂ 或 Ni/光氧化还原方法收率很低的底物上显著提升收率。【 doi.org/10.26434/chemrxiv.15001572/v1 】

SuzukiMe试剂的制备

受 Falck 与 Morken 关于烷基硼酸锂盐的前期工作启发，作者认为“ate”型二烷基硼酸酯锂盐相比中性硼酸/硼酸酯亲核性更强，且不可逆活化态更有利于快速转金属化。

制备路线：MeBpin在THF中于 −78 °C滴加n-BuLi ，升温 至室温，除去溶剂后以定量收率得到锂盐 7。该盐被命名为SuzukiMe，为白色可自由流动固体，空气中稳定、轻度吸湿；约 0 °C 可存放数月而活性未见下降；可百克级（hectogram）制备；并已由 Enamine 商品化。

条件优化

以 溴代苯甲酰胺 8a（X=Br）和对应三氟甲磺酸酯 9a（X=OTf） 为 模型底物 ，对反应条件进行优化。

溴代底物反应条件：8a（Br）+ 7（3 equiv）+ Pd[P(t-Bu)₃]₂（10 mol%），PhMe，室温 2.5 h：转化 100%，分离收率 88%。

溶剂筛选：THF 替代 PhMe，转化 95%，收率 85%。DMF 替代 PhMe：转化 100%，收率 94；说明底物在甲苯中溶解性差时可换 THF/DMF。

底物特异性：9a（OTf）在最优溴化物条件下不反应：转化 0，n.d.；暗示可实现溴/三氟甲磺酸酯化学选择性。

试剂当量：7 减至 2 equiv：转化 88%，收率 81；3 equiv 更佳。用未活化 MeBpin 替代 7：转化 <5%，收率 <5；证明“预活化硼酸盐”是关键。

三氟甲磺酸酯反应条件：三氟甲磺酸酯 9a改用 Pd(OAc)₂ 20 mol% + SPhos 30 mol%，PhMe 室温 2.5 h：转化 100%，收率 81。溴化物与三氟甲磺酸酯需要不同催化体系。

芳基溴化物最优条件：底物 0.1–0.3 mmol，Pd[P(t-Bu)₃]₂ 10 mol%，7 3 equiv，PhMe，室温 2.5 h。

芳基三氟甲磺酸酯最优条件：Pd(OAc)₂ 20 mol%，SPhos 30 mol%，PhMe，室温 2.5 h。

底物范围

芳基溴化物：普通芳环与药物/天然产物后期甲基化 显示，富电子、缺电子、碱敏感和杂环底物总体表现很好。

苯环底物：苯甲酰胺吗啉酰胺 10a，88%。硝基/甲氧基取代底物 10b，>99%；10c 含甲酯与 OTf，92%；10d，>99%；二苯甲酮型 10e，88。作者强调在 Pd[P(t-Bu)₃]₂ 下对 8c–e 完全选择性偶联 C–Br，而 OTf 不反应，且无论电子贫富均化学选择性良好；称其为首次在芳基三氟甲磺酸酯存在下实现 Br-选择性 B-烷基Suzuki 偶联。

杂环类底物：噁唑烷酮 10f，94%；文中明确对比文献用 MeB(OH)₂/Pd 仅 8%。Noël 组 Ni/光氧化还原可制 indoline 10g，收率 40%；本文 SuzukiMe 得 98%，接近定量。吲哚 10h（7-位 Br），94%；5-位 Br 吲哚 10i，84%。吡啶二甲基化产物 10j，48%，优于 MeB(OH)₂ 文献 22%。喹啉 10k，78%，优于 [Ni, PET] 26%；azaindole 10l：87%，远优于 MeB(OH)₂ 文献 11%；7-azaindole 10m，71%（反应在 60 °C）；异喹啉 10n，89%；6-溴喹喔啉 10o，87%，优于 [Ni, PET] 33%。

后期药物/天然产物：phenaqualone 骨架 10p >99%，优于 MeB(OH)₂ 文献 42%；dimethylpodocarpate 萜类 10q 98%（60 °C）；loratadine 衍生物 10r >99%；氨基喹唑啉药物骨架 10s 92%，优于 MeB(OH)₂ 文献 22%；10-甲基士的宁 10t 84%（60 °C）；立题底物 2-溴甲基麦角酸酯 4 到 2-甲基产物 5：76%。

芳基三氟甲磺酸酯范围： 因催化体系改为 Pd(OAc)₂/SPhos，多个复杂分子可在无外加烷氧碱条件下偶联，这一点对保留 Ar–Bpin 等硼酸酯官能团尤其重要。简单芳基三氟甲磺酸酯 9a：81%；9u：55%。雌酮三氟甲磺酸酯 9v： 80%（60 °C）。D8-THC 三氟甲磺酸酯 9w： 84%（60 °C）；奎宁三氟甲磺酸酯 9z：10z 61%。

同位素标记：作者改用 D₃C–B(stil) 类型硼酸酯前体，再经 n-BuLi 活化生成相应标记硼酸酯盐；D8-THC 衍生物可得 CD₃ 类似物 10x，97%，¹³CH₃ 类似物 10y，86%。

高通量“稳健性”筛查

对>70 个额外（拟）卤化物底物 实施高通量实验 ，评估“即插即用”的药物化学实用性：底物先在室温用 7 3 equiv、Pd[P(t-Bu)₃]₂ 5 mol%、DMF 0.15 M 反应 23 h；若 LC-MS 测得转化 <90%，再升至 50 °C。为真实评价既定条件，不再做配体/催化剂优化；DMF 用于保证溶解度。总览数据：>70 个底物，平均收率 57%（GC-MS/LC-MS 内标）。

反应机理

作者强调两点：其一，7 是“ 预活化的二烷基硼酸酯锂盐 ”，亲核性强于中性硼酸/酯，且 ate 络合物不可逆活化可促进转金属化。其二，反应不要求外源碱，所以对会在经典 Suzuki 烷基化中碱不稳定的底物更耐受；这一温和性来自硼酸根内源亲核性，而非外加强碱。

作者开发了一种新型 二烷基硼酸酯锂盐 试剂用于对（杂）芳基溴化物和三氟甲磺酸酯进行温和且高效的甲基化反应。大多数反应在室温下数小时内完成；反应的温和性使得复杂药物骨架和天然产物的甲基化成为可能。重要的是，SuzukiMe 硼酸根的内源亲核性使偶联能够在没有碱的情况下进行，从而使这些 Pd 催化烷基化反应能够在多种碱敏感官能团存在下进行。

参考资料：SuzukiMe: A Tactically Mild Methylation Reagent；Ryan C. Harbit, Luiz Paulo Melchior de Oliveira Leão, Serhii V. Korobko, Svitlana O. Sotnik, Dmytro M. Volochnyuk Serhiy V. Ryabukhin, Joel M. Smith； doi.org/10.26434/chemrxiv.15001572/v1