同一颗大脑里两种病变：清除淀粉样斑块的区域，tau几乎没堆积

一颗大脑，两个世界。这不是比喻，是病理学家在显微镜下看到的真实画面。

美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队，对一位阿尔茨海默病患者的捐赠大脑做了一次极为罕见的详细检查。结果发现：那些被药物成功清除淀粉样斑块的脑区，几乎看不到tau蛋白缠结的堆积；而紧挨着、仍然残留淀粉样斑块的脑区，tau缠结、炎症和神经退行性病变却相当严重。

这项发现发表于JAMA，并在2026年阿尔茨海默病协会国际会议上做了报告。它之所以引人关注，是因为来自人脑的直接证据实在太少了。

两种蛋白，两种破坏方式

要理解这个发现的分量，得先搞清楚阿尔茨海默病里两个"主角"的分工。

β-淀粉样蛋白（beta-amyloid）在神经细胞外面堆积，形成黏糊糊的斑块；tau蛋白则在神经元内部聚集，形成异常的缠结。两者都与脑细胞的进行性损伤有关，而这种损伤最终表现为记忆问题、性格改变和思维困难。

长期以来，研究人员相信淀粉样蛋白的堆积为有害的tau缠结创造了条件。但一个关键问题一直难以回答：清除淀粉样蛋白，能不能同时限制人脑中的tau积累？

直接证据稀缺的原因很实际——接受过淀粉样蛋白清除药物、去世后又做了脑部检查的人，实在太少了。

一位五十多岁患者的特殊捐赠

这次研究用的脑组织，来自一位曾经的阿尔茨海默病临床试验参与者。

他在五十多岁时被诊断为阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍，随后加入了一项测试aducanumab的临床试验，在四年半的时间里接受了30剂药物治疗。他去世时，距离最后一次用药大约四年，距离最初症状出现已超过十年。生前，他表达了把大脑捐给科学研究的意愿。这份组织被送到了病理学与检验医学系神经退行性疾病研究中心。

当专家检查这颗捐赠大脑时，发现了一个不寻常的模式：相邻的脑区，阿尔茨海默病相关损伤的程度截然不同。

大脑折叠表面凸起的部分叫"脑回"，这些区域失去了大部分淀粉样斑块，tau积累也很少。而紧邻的凹陷部分叫"脑沟"，仍然有相当多的淀粉样蛋白堆积，同时表现出明显更多的tau缠结、炎症和脑组织退化。

这种"拼图式"的分布，与患者生前做过的扫描结果一致——扫描已经显示，他大脑不同部位的淀粉样蛋白清除程度差异很大。

"金发姑娘"式的罕见样本

共同资深作者、病理学与检验医学系神经退行性疾病研究教授Edward B. Lee医学博士、哲学博士解释说，许多此前的报告要么显示大范围淀粉样蛋白被清除，要么显示清除非常有限，而这个病例呈现出一个独特的"金发姑娘"场景——有些区域清除了淀粉样蛋白，有些没有。这让研究人员能够直接比较相邻脑区后来发生了什么，更好地理解淀粉样蛋白、tau和神经退行性病变之间的关系。

共同资深作者、宾大记忆中心联合主任、宾大阿尔茨海默病研究中心主任David Wolk医学博士则表示，在同一颗大脑中并排看到两种疾病模式，是一个罕见的机会，可以理解淀粉样蛋白清除如何影响其他参与阿尔茨海默病的蛋白质。他说，这些发现提供了迄今为止最清晰的人体证据之一，表明抗淀粉样蛋白疗法可能限制tau的积累，并减缓导致记忆丧失和认知下降的大脑变化。

从aducanumab到新一代药物

清除淀粉样斑块的治疗，近年来已经显著改变了阿尔茨海默病的管理方式。

aducanumab是这类药物中第一个获得美国FDA加速批准的，不过现在已经不再销售。此后，通过类似机制靶向淀粉样蛋白的更新、更有效的药物——donanemab（Kisunla）和lecanemab（Leqembi）——获得了FDA的完全批准。

这次研究的结果，可能对最新一代阿尔茨海默病药物具有重要意义，因为它们清除淀粉样蛋白的机制与这位患者接受的治疗相似。

尽管这项调查只涉及一个人，但不同脑区之间的对比提示，大幅度的淀粉样蛋白清除可能在治疗停止很久之后，仍然影响着其他疾病进程。

研究结果还提出了一个重要问题：阿尔茨海默病药物的获益应该如何衡量。临床试验通常以认知评分等指标来评估疗效，而这项发现暗示，大脑中蛋白质层面的变化，或许能提供另一个观察窗口。

一颗大脑能说明什么，不能说明什么

需要说清楚的是，这只是一个病例。一位患者的脑组织，无论检查多么细致，都不足以证明抗淀粉样蛋白治疗对所有人都能产生同样的保护效果。

但它提供的证据类型很特别。以往关于淀粉样蛋白与tau关系的推断，很多来自动物模型或群体统计；而这一次，研究人员在同一颗人脑的相邻区域里，直接看到了"清除了淀粉样蛋白"和"没清除"两种状态下的tau差异。这种对照，在活体患者身上几乎不可能实现。

至于这种保护能持续多久、在疾病更晚期开始治疗是否还有类似效果、不同患者之间差异有多大，目前都还没有答案。研究人员在报告中提出的，是一种可能性，而不是一个已经确立的结论。

对阿尔茨海默病这个困扰了无数家庭的疾病来说，一颗捐赠的大脑，至少让科学家们看清了一个此前模糊的角落。