辽宁
人类大脑表面那些层层叠叠的褶皱，是我们聪明才智的重要物质基础。正是这些褶皱，让有限的颅腔装下了远超光滑表面的皮层面积。
如果把它完全展开，面积大约相当于一张大报纸。
长期以来，科学家把目光主要投向人类特有的新基因，试图从中找到大脑变大的秘密。比如，一些只存在于人类基因组中的基因片段，已被证实能促进祖细胞增殖。
但一项新研究提示，答案可能藏在一个古老得多的地方。
中国科学院昆明动物研究所石磊团队联合国际合作者，在《自然·遗传学》上发表研究，揭示了一个在哺乳动物中高度保守的古老基因，如何通过“调控开关”的微调，推动灵长类大脑皮层逐步扩张。
令人惊叹的是，这个开关的关键差异，有时只在于一个碱基。
大脑褶皱不是一夜长成的
灵长类大脑皮层的扩张和折叠，并非在人类身上突然出现，而是在漫长的演化中逐步加深。从狨猴到猕猴再到人类，大脑一步步变大、变得更加“沟壑纵横”。
那么，在这个渐进的过程中，除了人类特有的新基因，那些古老而保守的基因是否也在发挥作用？
要回答这个问题，得先了解大脑是如何“生产”神经元的。在大脑表面光滑的小鼠中，神经元主要由脑室区的顶端祖细胞产生。
而在灵长类中，脑室下区大幅扩大，其中的基底祖细胞拥有更强的自我更新能力。这些细胞被认为是大脑皮层扩张的重要细胞基础。
研究团队选取树鼩作为参照，比较了小鼠、树鼩、猕猴和人类胚胎期脑室下区的基因表达图谱，最终锁定了一个古老的保守基因CCNB1IP1。
树鼩是一种外形像松鼠的小型哺乳动物，在演化上与灵长类关系很近，却又不属于灵长类，因此是理想的“参照物”。
一个碱基撬动的演化
有意思的是，这个基因早在灵长类出现之前就已存在于脑组织中。但它的表达水平却随着演化不断攀升。
灵长类大脑演进过程中基因表达的阶梯式攀升。
在狨猴和树鼩中，它的表达水平相近；在拥有褶皱大脑的猕猴中明显升高；到了人类，则达到最高。它的表达量与脑重、皮层褶皱程度和物种分化时间都呈正相关。
基因本身并没有改变，变化的是它上游的“调控开关”。研究发现，一段核心调控片段的活性，从树鼩、猴子、类人猿到人类逐步增强。
在一个关键位点上，人类的碱基是G，而黑猩猩等其他灵长类是A。研究人员把人类的G换成A，调控活性随之下降；把黑猩猩的A换成G，活性则上升。
这种“换一个字母看功能变化”的碱基互换实验，是验证因果关系的有力证据。
团队分析认为，这一个碱基的差异改变了两种转录因子的结合方式。当研究人员用基因编辑技术删除这段调控序列后，基因表达显著降低。
加速细胞周期，长出“小褶皱”
那么，这个基因是如何促进大脑扩张的？原来，CCNB1IP1编码一种泛素连接酶，它能给一种细胞周期转录因子打上“降解标签”。
这就像缩短了细胞分裂前的“准备时间”。神经祖细胞的分裂周期随之加快，基底祖细胞数量增多，产生的神经元也更多。
在胚胎发育的关键窗口期里，细胞周期哪怕只缩短一点点，经过多轮分裂累积，最终产生的神经元数量也会大不相同。
为了验证这一机制，研究人员构建了在神经祖细胞中表达人类版本基因的条件性敲入小鼠。结果，这些原本大脑光滑的小鼠，竟出现了一些类似脑回的褶皱结构。
基因敲入小鼠的皮层出现沟回结构。
这些小鼠的局部脑回指数适度升高，大脑皮层上层神经元也有所增加。部分敲入小鼠在某些行为任务中表现出差异，研究人员推测这可能与皮层变化影响认知有关，但仍需进一步研究。
这项研究为理解人类大脑演化提供了新视角。大脑皮层的扩张与折叠，不仅依赖人类特有的新基因，也离不开古老基因调控开关的精细调节。
用一个形象的比喻来说，演化不只是在发明新零件，也在不断微调旧零件的“旋钮”。
这也提醒人们，人类的独特之处，或许并不完全来自“横空出世”的新事物，而是深深植根于与其他生物共享的古老遗产之中。
这一发现也可能为理解大脑发育异常提供线索。皮层发育异常与多种神经发育障碍有关，调控开关的失灵是否参与其中，值得进一步探索。
接下来，团队将进一步研究相关转录因子在灵长类大脑发育中的因果作用，以及这个基因对神经连接和认知功能的影响。
从一个碱基到一层褶皱，再到人类独特的思维能力，这段跨越数千万年的演化故事，正在被科学家一点点拼凑完整。
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