广药附一心内科《植物医学》揭示补阳还五汤及其黄芪甲苷IV增强线粒体脂肪酸β氧化延缓血管衰老机制

【写在前面】：本期推荐的是由广东药科大学附属第一医院心内科、北京师范大学文理学院生物系细胞增殖与调控生物学教育部重点实验室等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示黄芪甲苷IV通过MLXIPL-PPARα/PGC-1α轴增强线粒体脂肪酸β氧化延缓血管衰老。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Astragaloside IV delays vascular aging by enhancing mitochondrial fatty acid β-oxidation via the MLXIPL-PPARα/PGC-1α axis

背景

线粒体功能障碍和脂质代谢失调是血管衰老的重要因素，这反过来又增加了与年龄相关的心血管疾病（CVDs）的风险。补阳还五汤是一种广泛用于治疗心血管疾病的传统方剂，其活性成分和延缓血管衰老的分子机制尚未得到彻底研究。

目的

本研究旨在探讨BHD及其主要活性成分黄芪甲苷IV（AS-IV）在缓解血管衰老方面的作用和机制，重点关注线粒体功能和脂质代谢。

方法

实验使用自然衰老的小鼠和D-半乳糖诱导的血管平滑肌细胞（VSMCs）衰老模型进行。通过主动脉组织病理学、衰老标志物评估和衰老相关分泌表型（SASP）因素评估血管衰老。采用转录组学和脂质组学分析来揭示关键途径并鉴定差异脂质谱。使用透射电子显微镜（TEM）、线粒体DNA（mtDNA）拷贝数和线粒体膜电位（MMP）检查线粒体结构和功能。通过分子生物学和MLX相互作用蛋白样（MLXIPL）敲除和过表达技术进一步验证了分子机制。

结果

BHD和AS-IV都改善了与年龄相关的血管形态变化，减轻了弹性纤维断裂，减少了胶原蛋白沉积，并下调了衰老标志物和SASP因子。转录组学分析确定MLXIPL是一个关键的转录因子，强调过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路和线粒体脂肪酸β-氧化是关键过程。脂质组学分析表明，老年小鼠的血清酰基肉碱水平降低，表明脂肪酸β-氧化受损。发现BHD和AS-IV都能抑制MLXIPL，激活PPARα，增加mtDNA拷贝数，增强MMP，改善线粒体超微结构，并上调与线粒体生物合成和脂肪酸β氧化相关的关键基因和蛋白质的表达。共免疫沉淀试验证实AS-IV促进PPARα-PGC-1α相互作用。功能验证表明，MLXIPL敲除产生的效果比AS-IV更强，而MLXIPL过表达否定了AS-IV对线粒体功能、脂质积累和细胞衰老的有益作用。

结论

BHD及其活性成分AS-IV通过抑制MLXIPL来延缓血管衰老，从而激活PPARα/PGC-1α信号通路，促进线粒体脂肪酸β氧化，减少脂质积累。这阐明了BHD传统使用的机制基础，并强调了AS-IV是一种具有治疗潜力的关键活性成分。

图文摘要

【前言】

心血管疾病（CVDs）仍然是全球死亡和残疾的主要原因，其发病率和死亡率随着年龄的增长而显著增加。以血管结构和功能恶化为特征的血管衰老大大增加了患心血管疾病的风险。然而，血管衰老的复杂性使有效干预措施的发展变得复杂。因此，阐明血管衰老的分子机制并确定安全有效的干预策略对于延缓血管衰老和预防与年龄相关的心血管疾病至关重要。

补阳还五汤（BHD）是一种经典的中药配方，以补气活血而闻名。其主要中药黄芪（黄芪科植物黄芪的干燥根）含有主要生物活性皂苷黄芪甲苷IV（AS-IV），该皂苷是该药材的关键质量控制标志物，据报道具有广泛的药理作用，包括抗氧化、抗炎和抗衰老特性。先前的研究已经确定AS-IV是BHD的化学成分，BHD和AS-IV都证明了延缓血管和VSMCs衰老的有效性。然而，BHD和AS-IV可能通过MLXIPL-PPARα/PGC-1α轴影响血管衰老的潜在机制仍有待充分阐明。

在这项研究中，我们利用自然衰老的小鼠模型和D-半乳糖（D-gal）诱导的VSMCs衰老模型，首次证明MLXIPL是BHD和AS-IV抗血管衰老作用的关键上游介质。AS-IV是BHD的关键活性成分，可以通过抑制MLXIPL激活PPARα/PGC-1α驱动的线粒体脂肪酸β-氧化来缓解血管衰老。本研究提出了BHD及其活性成分AS-IV延缓血管衰老的新机制，为临床延缓血管衰老和预防与年龄相关的CVD提供了新的治疗见解。

【结果部分】

1.BHD可延缓老年小鼠的血管衰老。

2.BHD通过增强脂肪酸β-氧化作用延缓血管衰老。

3.BHD 通过 MLXIPL-PPARα/PGC-1α 轴促进线粒体生物合成。

4.AS-IV 可延缓老年小鼠的血管衰老进程。

5.AS-IV 通过增强脂肪酸β-氧化作用延缓血管衰老。

6.AS-IV通过MLXIPL-PPARα/PGC-1α轴促进线粒体生物合成。

7.AS-IV 通过抑制 MLXIPL 来延缓血管平滑肌细胞的衰老。

8.AS-IV通过抑制 MLXIPL 以促进脂肪酸 β-氧化，从而减少脂质蓄积。

9.AS-IV 通过抑制 MLXIPL 促进线粒体生物合成与功能。

10.AS-IV 通过抑制MLXIPL来激活PPARα，从而促进PPARα-PGC-1α的相互作用。

11.BHD 及其活性成分AS-IV延缓血管衰老的作用机制示意图。

【结论与讨论】

总之，本研究表明，BHD和AS-IV通过MLXIPL-PPARα/PGC-1α轴增强线粒体脂肪酸β-氧化来减轻脂质积累，从而有效延缓血管衰老（图11）。这些发现为BHD及其活性成分AS-IV的临床应用奠定了坚实的科学基础，同时也为开发与年龄相关的CVD新疗法确定了新的靶点和策略。

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