西安交通大学郭丽娜课题组：铁催化甘氨酸衍生物α-C(sp³)-H键的（杂）芳胺化反应研究

导语

碱性氨基酸是一类重要的化合物，在医药、食品及材料等领域具有广泛的应用。传统合成方法主要依赖生物合成（包括酶催化合成），然而，成本高昂、副产物较多等问题在一定程度上限制了该类方法的大规模应用。近日，西安交通大学郭丽娜教授课题组利用铁催化氧化的策略，以（杂）芳胺为胺源，实现了甘氨酸衍生物α-C(sp³)−H键的（杂）芳胺化，高效构建了一系列含（杂）芳胺片段的非天然碱性氨基酸。相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03198）。

背景

近年来，甘氨酸衍生物的氧化脱氢偶联反应已成为构建非天然氨基酸的重要策略之一。其中，甘氨酸衍生物α-C(sp³)-H键的脱氢胺化反应能够高效合成多种非天然碱性氨基酸，因而受到化学家的广泛关注。然而，现有方法主要局限于以酰胺或偶氮化合物作为胺源，底物适用范围相对狭窄。因此，开发廉价易得、结构多样的胺源用于非天然碱性氨基酸的合成，具有重要的研究意义。本研究中，作者以（杂）芳胺为胺源，利用铁催化氧化的策略，实现了甘氨酸衍生物α-C(sp³)−H键的（杂）芳胺化，高效构建了一系列含（杂）芳胺片段的非天然碱性氨基酸（图1）。

图1. 含（杂）芳胺片段的非天然碱性氨基酸的合成

图文解析

作者在最优条件下，以吲唑2a为模板底物对甘氨酸衍生物1进行了考察（图2）。其中，一系列N-芳基甘氨酸乙酯1与2a进行反应，以中等至良好的收率获得相应的目标产物3a-3o。值得注意的是，N-芳基甘氨酸乙酯中芳环上带有吸电子基的底物产率高于带有供电子基的底物（3b-3dvs3e-3h）。在芳环的间位带有Me、SMe的底物也可以中等的收率分别获得目标产物3i和3j。由于空间位阻的原因，芳环邻位引入Me或OMe时，收率下降，分别以43%和41%的产率获得目标产物3k和3l。3, 5-二甲基以及2, 3-二甲基取代的N-芳基甘氨酸乙酯也能顺利进行反应，分别以49%和43%的产率获得产物3m和3n。此外，2-萘基取代的底物同样适用于该反应体系。除了甘氨酸乙酯外，不饱和酯和环戊酯也可兼容该体系，分别以61%和60%的产率得到3p和3q。令人满意的是，该反应体系还可实现二肽Gly-Gly结构的修饰，以50%的产率获得目标产物3r。

Reaction conditions:1(0.2 mmol, 1.0 equiv),2a(0.4 mmol, 2.0 equiv), 10 mol% of FeCl₃, TBHP (70 wt% in water, 1.0 equiv), CH₃CN (0.2 M), 0℃, for 12 h, under N₂. Yield of isolated product.

图2. 甘氨酸衍生物的适用范围

Reaction conditions:1a(0.2 mmol, 1.0 equiv),2(0.4 mmol, 2.0 equiv), 10 mol% of FeCl₃, TBHP (70 wt% in water, 1.0 equiv), CH₃CN (0.2 M), 0℃, for 12 h, under N₂. Yield of isolated product. b CuBr₂ instead of FeCl₃

图3. 芳胺的适用范围

随后，作者以N-苯基甘氨酸乙酯1a为模板对芳胺2的适用范围进行了考察（图3）。对于含有多种类型取代基的吲唑，该反应体系均可兼容，以中等至良好的收率获得相应的目标产物。值得注意的是，对于3-氯-6-氨基吲唑，反应选择性的发生在吲唑的苯胺片段而非吡咗结构上，以39%的收率获得产物4h。对位含吸电子基（-F、-Cl、-Br、-CN）的芳香族胺也能很好地参与该反应，以良好收率生成产物4i-4l。间溴苯胺以43%的收率获得相应产物4m。此外，在铜催化剂体系下，靛红也以46%的收率转化为相应的产物4n。值得一提的是，天然产物褪黑素也能以43%收率得到产物4o。当使用吲哚作为底物时，并不能得到胺化产物，而是生成27%的副产物4p’以及63%的脱氨基双吲哚化副产物4p’’。7-甲基吲哚也未能生成预期产物，而是以77%的收率得到了双吲哚化副产物4q’’。

为验证该方法策略的应用性，作者进行了放大量实验，分别以63%和75%的收率获得产物3a和4j。此外，将4j经LiAlH₄还原，并与药物分子丙磺舒（Probenecid）进行酯化反应，以53%的收率获得产物5j。化合物4k在钯催化剂与硼酸发生Suzuki偶联，以中等收率获得相应的产物7a和7b（图4）。

图4. 放大量与衍生化实验

基于一系列的实验结果及相关文献报道，作者推测了可能的反应机理（图5）。首先，甘氨酸衍生物1a被叔丁氧自由基（t-BuO•）攫氢，产生自由基中间体I。随后，中间体I与Fe(III)发生单电子转移过程，生成正离子中间体II和Fe(II)，中间体II可互变异构为亚胺离子中间体III。Fe(II)可以被TBHP氧化成Fe(III)并产生t-BuO•。最后，Fe(III)和吲唑形成的络合物与亚胺离子中间体III相互作用，生成目标产物3a。

图5. 可能的反应机理

总结

综上所述，本研究发展了一种铁催化氧化甘氨酸衍生物α-C(sp³)−H键的（杂）芳胺化反应，高效构建了一系列含（杂）芳胺片段的非天然碱性氨基酸。该方法具有反应条件温和、官能团兼容性好、原子经济性高以及易于放大和衍生化等优点。这一成果近期发表于Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03198)。本篇工作的通讯作者为西安交通大学的郭丽娜教授。西安交通大学助理教授辛宏和硕士研究生廖金溢为该论文的共同第一作者。

郭丽娜教授简介

郭丽娜，西安交通大学化学学院教授，博士生导师。2008年6月毕业于兰州大学化学化工学院，获博士学位，师从梁永民教授。2008年10月-2010年4月作为“洪堡学者”在德国慕尼黑大学化学系从事博士后研究，合作导师为Paul Knochel教授。2010年7月入职西安交通大学。课题组研究方向包括：有机合成新反应及新试剂开发、催化不对称合成及功能分子的设计、合成与应用研究。在自由基介导的惰性化学键活化与转化方面取得了系统性成果。迄今为止，已在国际权威的化学期刊Acc. Chem. Res., Angew. Chem., Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci., Sci. China Chem., Org. Lett.等上发表SCI论文120余篇。获授权发明专利4项。主持国家自然基金项目3项。

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