从宇称不守恒到非对称有机合成

1957年，为了证明杨振宁和李政道提出的宇称在弱作用中不守恒，吴健雄领导一个团队做了一个极其艰深的试验，在近乎绝对零度的低温下，用外加强磁场让钴60原子集体做逆时针的自旋，具有放射性的这种原子会自发放射电子，如果把钴自旋想象成一个平面的话，吴健雄等发现了一个让全体物理学界震惊的现象：钴只向自旋平面的下方发射电子，而并不选择上方，仪器检测到的电子流来源不是一个混合体。

但是，这种基本粒子对空间的偏好性，却已经被杨李的理论计算所预测，所以杨李斩获当年的诺贝尔物理学奖，而吴健雄则失之交臂。

在这个实验的60多年前，德国有机化学家赫尔曼·埃米尔·费歇尔试图给一种叫做阿拉伯糖的含五个碳原子糖分子做链延长反应，增加一个碳。这个碳的来源是剧毒的氰化物。有趣的是，一个高纯度的氰化物分子攻击高纯度的阿拉伯糖，得到的产物却是葡萄糖和甘露糖的混合物。当时的人们知其然而不知其所以然，后来的物质结构知识揭示，糖分子末端有一个活泼的碳原子，它周围的氧，氢和另一个碳原子形成一个平面，糖链延长的机理是氰集团去攻击这个活泼碳。那么问题就来了，它可以从平面的上方居高临下地攻击，也可以从平面下方以釜底抽薪的方式攻击，如何选择？试验发现，和杨李吴所发现的钴60电子放射只选一边不同，氰的化学攻击对空间没有偏好，两种方向随机选择，如果攻击来自上方，则产物为葡萄糖，反之则甘露糖。

氰基对碳醛基平面的攻击可以来自上方（红）或者下方 （蓝）

在这之前，赫尔曼·埃米尔·费歇尔已经找到了把具有三维立体结构的碳原子转化为平面结构的化学方法，现在他再利用糖链延长的这个特点，以及化学异构体不同的旋光特性，花费十年苦工，终于把十六种分子量和元素组成完全相同的六碳糖立体异构体鉴定和区分开来。这项堪称“史上化学逻辑推导之王”的成就，获得1902年历史上第二次诺贝尔化学奖。

两个纯的化学原料，在相同的化学机理的指导下，却同时生成了葡萄糖和甘露糖两种产物的混合物，这在科学上固然很有趣，但是在生产实践中却非常不方便。比如葡萄糖和甘露糖的分子结构非常类似，如下图所示，只是在第二个碳位上羟基（OH）的位置对称互为镜像（红框所示），但是他们的生物学性质大相径庭。葡萄糖是生物体能源的主要来源，而甘露糖在自然界分布很少而且人体不能吸收。所以说在制药业，通过常规有机合成的化合物往往是空间异构体的混合物，如果要得到能为人所用的产物，必须经过额外的分离纯化步骤，这是一个缺点。

所以，诺贝尔评选委员会第一次把诺奖颁给立体化学（本文题目中的”手性“只是分子空间异构体的一种，具体定义请看）- 也就是分子由于原子的空间分布不同而不同，是在2001年，表彰的三位得奖者是威廉·诺尔斯，野依良治和卡尔·巴里·沙普利斯，他们在手性催化不对称合成领域做出了开创性贡献。上面的葡萄糖和甘露糖例子，是对称合成，化学反应从分子平面的两个方向同时进行。而“不对称”合成，是化学反应在特定催化剂的帮助下，只从一个方向进行，得到的就是特定的立体构象，这在生物制药方面有重大实际用途。

有意思的是，这三位得奖者中却遗漏了法国的亨利卡甘（Henri B. Kagan），这位大师是立体化学不对称合成40年里的公认的开拓者，他在2001年和诺奖失之交臂，有很多的同行为他鸣不平，法国的科学部长甚至致信给诺贝尔奖委员会表示强烈抗议。

但是2001年这个奖项所发明的生物催化剂是对环境敏感的生物酶大分子或者昂贵的稀有金属，不适于大规模的工业生产。为了填补这个不足，诺贝尔委员会在2021年再次把诺贝尔化学奖颁给立体化学，得奖者是本亚明·李斯特（Benjamin List）和戴维·麦克米伦（David MacMillan）。他们的贡献是发现特定简单而便宜的有机物也能催化不对称的立体化学反应，有更大的实际用途。不过卡甘再次落选。

但是诺贝尔委员会真的是和立体化学卯上了，短短五年后再次把化学奖颁给了立体化学，96岁高龄桑榆暮景的卡甘先生终于赶上了末班车，和日本科学家硖合宪三平分秋色，诺贝尔委员会的官方说明是表彰他们在“不对称有机合成中的非线性效应和自催化现象上的开创性发现 ”。

费舍尔在没有现代化学仪器分析手段的时代确定十二种六碳糖的空间构象，被誉为有机化学历史上“最优雅严密的逻辑推理”。而今年的得奖者硤合宪三做出了被誉为历史上“最优雅的有机化学实验”。卡甘的贡献是发现具有特定空间构象的分子能有催化功能，他们仅仅少量的存在就能催产大量类似构象的产物分子，这就是所谓的“非线性”的由来。而硖合宪三是把卡甘发现的这个机理发扬光大到了极致。

他用的实验材料居然和百年前的费舍尔有异曲同工之妙，也是一个平面结构的醛基，进攻的分子可以来自平面的上方或者下方，所以理论上产物也应该是一对不同异构体的混合物。但这个实验的妙处就是两种产物分别具有自催化作用，能加大来自一个特定方向的产率。所以起始反应的随机细微差别在级联放大之后导致终产物以99.99%的比例偏好某一种异构体，这个产率大大超过了卡甘的初始报道。

也许有人问，硤合宪三的实验的确漂亮，但也就是把卡根的原创发现做到了极致而已，能当得起诺奖吗？

不要小看这种极致，这让我想到多年前的一个真实案例[1]。上个世纪70年代，美国在稀土分离纯化领域具有领先优势，美国矿冶局首创了镨钕分离的推拉体系，最终获得了85%的纯度，但是这个纯度还是远远达不到高精尖工业级的要求，他们觉得缺乏实用价值，就把方法公开发表，用论文去丰富研究人员的简历去了。而这篇论文被一位50出头的北大化学系教师，哥伦比亚大学博士徐光宪读到了，加以局部创新和发扬光大，最后让终产物的纯度达到了99.99%，这样他们才能用于生产F35上的磁铁和大功率航空发动机的涡轮叶片。今天围绕着稀土的一系列地缘政治和大国竞争的掰手腕，这个就是根本。

所以有时候从85%到99.99%的改进，也是从0到1的飞跃。

有点跑题，让我们言归正传。现在很多科普评论家津津乐道于这些立体化学不对成合成在制药上的重大意义。其实要我说这些实用价值未必在诺奖评委会的考虑范围之内。我在谈到，诺贝尔委员会最重视的一个根本性主题是“重大自然元素之间的基础性互动”。立体化学，分子的空间构象，从本质上就是一个物质在空间分布的问题，它怎能不成为委员会偏爱的主题呢？

硖合宪三的成就得到诺委会青睐的另一个因素可能是它对生命起源的揭示。一个长期让人不解的现象就是：尽管有机反应往往是不定向地生产各种空间异构体的混合物，而生物体对空间异构体却具有高度的选择性，比如生物体的氨基酸都是左旋的，而形成遗传物质的核糖绝大部分是右旋。硖合宪三的“最酷实验”能否解释生物体内某一种特定立体构象的分子压倒优势地存在呢？

我个人的看法是，不能。

因为生物体内空间非对称小分子的合成并非硖合宪三的自我催化，而是在蛋白质这样的生物大分子的催化下合成的。而这种催化机制也不是从一开始就完美存在，而是在历经了大分子和小分子之间漫长的互动和磨合之后才逐步就位。设想一下，你长久以来都在做同样的一个恶梦，在一片漆黑孤独的环境里面，一对对非常色迷迷的原始蛋白质链在原始海洋里漂移着，一直在盯着一个氨基酸前体看，看得它非常不好意思，知道自己今天要撞妖，于是它被卡在这个原始蛋白（就是原始的转氨酶）折叠出来的缝隙中了，但也仅仅是亲密接触而已，什么也没有发生，直到有一天，蛋白质上游基因的突变造成了蛋白质链上的某一点的变化，结果它不仅仅把那个氨基酸前体夹的更紧，而且能造成氨基转移到它身上，就生产了真正的氨基酸。由于酶大分子和底物的结合是钥匙配锁似的严丝合缝，这个氨基的转移自然只能从分子平面的一个方向进行，那么它的产物当然就具有特定的构象，具体是左型还是右型，完全是初始时随机决定的。

这个过程我们拍拍脑袋两句话就臆断了，但是在地球的漫长演进史上，这个漆黑孤独的过程也许要通过亿万年时间的试错才能完成。那么，有多大的可能两种具有催化左旋和右旋氨基酸分子的转氨酶在大概同一时期被进化出来呢？ 基本没有。所以一旦当具有催化合成左旋分子的原始转氨酶被偶然试错试出来，就经过一代代的演化而沿用至今了，右旋氨基酸永远失去了登上历史舞台的机会。而在一个平行宇宙中，如果第一个冒头的氨基酸刚好是右旋的，那么他们的生物世界就是一个右旋的世界。

硖合宪三的实验在生物界只怕没有推广的空间。它也许就是一个特定环境下中对特定对象的一个极其惊艳的特例而已。

很多专家想破脑袋也只能想到立体化学得到的三次诺贝尔奖，分别是2001， 2021， 和2026。那么我为什么在题目中要说五次诺奖呢？除了这三次，我斗胆也要把1902年的费舍尔加上去。如果把定义延伸到物质手性，那么杨李吴的宇称不守恒和钴原子的单向放射也应该放进去。

和分子手性相比，宇称不守恒更象是一个谜，一个哲学问题。因为分子合成的不对称性，只用一个催化剂就解释了，在这个大框架下，我们只需要弄清催化剂和反应分子的具体互动就齐活了。但是进入了量子层次问题就难很多。为什么钴60的伽马射线只从一个方向射出？中微子为什么只有左旋的？宇称为什么在弱作用中不守恒？ 用泡利的话说，难道上帝是一个很弱的左撇子吗？

参考资料：

1. 《我与中国的稀土研究与产业——徐光宪访谈》https://html.rhhz.net/kjdb/20141003.htm