【Org. Lett.】南华大学李富盛课题组：双光氧化还原/钴催化炔丙胺的区域选择性合成

导语

炔丙胺类化合物因其具有丰富反应活性的炔基官能团被广泛用于构建各种含氮衍生物以及天然产物和生物活性分子。此外，炔丙胺作为一类非常重要和有价值的有机骨架，在药物活性分子的合成中具有重要的作用，一些作为药物分子的炔丙基胺衍生物已被广泛用于治疗帕金森病和阿尔茨海默病。因此，设计和开发新型高效的炔丙胺制备方法在合成化学中至关重要。已报道的炔丙胺的合成方法主要是通过炔基亲核试剂对亚胺的亲核加成，但炔基亲核试剂的形成往往需要较为苛刻的条件。近年来科学家开发了氧化交叉脱氢偶联 (CDC)为叔胺和末端炔烃之间合成炔丙胺提供新的途径，但上述催化体系主要通过形成亚胺中间体进行，遵循两电子转移途径。因此该领域仍然存在一些值得注意的限制，包括金属催化剂的化学计量比、经常需要过量的氧化剂或碱以及高温。在国家双碳目标和绿色化学的时代背景下，南华大学李富盛课题组设计了一种光氧化还原/钴催化的炔丙基胺区域选择性合成方法，实现温和条件下非活化1，3—烯炔与仲胺向炔丙胺转化。反应机理如下：

图1 炔丙胺的概述及其新合成方法的发展（图片来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

首先，本工作首先将苯基烯炔1a和氮甲基苯胺2a置于THF中，并以Ir-3为光催化剂、三甲基吡啶为碱，在室温、氮气保护、钴催化以及456 nm蓝光照射下反应24 h，得到了目标产物3a。随后依次对催化剂、碱、溶剂、1a/2a/Co当量的比例、加样操作等反应因素进行筛选，确定了1a（0.1 mmol）、2a（0.3 mmol）、Ir-3（1 mol%）、Co（0.4 mol%）、HX-1（0.1 mol%）、Collidine（0.1 mmol）THF（1 mL）、N₂、r.t.、12 h、10 W blue LEDs为最优反应条件。值得注意的是在该过程中，作者发现在没有添加三甲基吡啶四氟硼酸盐和三甲基吡啶时反应任然能够以29%和43%的收率得到目标产物，在添加三甲基吡啶四氟硼酸盐和三甲基吡啶后能以87%的收率得到目标产物，产率有明显的提升。这也说明反应反应机理可能是通过形成钴氢中间体催化反应进行。基于这一思路作者对不同的质子引发剂进行筛选，并在后续的机理验证过程中对该假设进行了一系列验证实验。

表1 反应条件的优化（图片来源：Org. Lett.）

随后，作者优先对胺的底物范围进行了探究（图2）。该反应对胺组分苯环上表现出广泛的官能团耐受性，可兼容邻位、间位和对位的给电子与吸电子取代基。其中，对位为氢或吸电子基时表现出中等至良好的反应性（最高87%）。此外，具有苯环上多取代的胺以及二苯胺、酚噻嗪、咔唑等也均可以中等到较高的收率得到目标产物。但二羟基胺类化合物没有反应，作者推测这可能是因为强亲核性和碱性的仲烷基胺与钴催化剂配位，可能会毒化催化位点。作者接下来对非活化的1，3-烯炔的底物范围进行了拓展，实验结果表面一系列具有不同取代基的芳基或者烷基1，3-烯炔都能以中等乃至良好的收率得到目标产物尤其是具有较大空间位阻的4i也能以60%收率得到目标产物，区域选择性的传递季碳中心。

图2 反应底物拓展（图片来源：Org. Lett.）

此外，作者还将该反应体系运用于药物分子和生物活性分子的后期修饰中（图3a），奥沙普秦、L-薄荷醇以及吲哚美欣等生物活性分子衍生物在该反应体系中也能以中等到良好的收率得到相应的目标产物。与此同时作者还进行了放大实验（产率70%）和转化应用探究（图3b）。

图3 克级反应和产物合成转化（图片来源：Org. Lett.）

为了阐明反应机理，作者进行了一系列机理验证实验。在存在自由基捕获剂TEMPO的情况下，反应完全受到抑制，并通过高分辨监测到了炔丙基-TEMPO加合物（图4a）。这表明炔丙基自由基很可能是反应关键中间体。随后，作者使用氘代氮甲基苯胺进行同位素标记实验，成功监测到了氘代的目标产物（图4b）。最后，分别通过开关灯控制实验（图4c）和Stern-Volmer荧光淬灭实验（图4d）验证了可能的光氧化还原催化途径。

图4 反应机理探究（图片来源：Org. Lett.）

基于上述机理验证实验以及前期相关报道，作者提出以下可能的反应机理：该过程由激发态光催化剂Ir ( III ) *引发，它还原Co ( II )络合物生成Co ( I )物种，并伴随着氧化态光催化剂Ir(IV)。关键的Co(III)-H物种是通过钴盐(HX-1)质子化Co(I)中间体得到的。随后，Co(Ⅲ)-H物种与1，3-烯炔之间会发生直接的MHAT过程，生成炔丙基自由基Int-A₁和Co(Ⅱ)物种。然后原位生成的炔丙基自由基Int-A₁可以被Co催化剂捕获，生成炔丙基-Co中间体Int-A₂。 然后，氧化的光催化剂Ir(IV)和Int-A₂之间容易发生SET过程，在再生基态光催化剂的同时产生关键的亲电炔丙基-Co(IV)物种Int-A₃。最后中间体Int-A₃与胺2发生分子间亲核取代反应，生成质子化中间体Int-A₄，随后发生三甲基吡啶辅助的去质子化反应，生成最终的氢胺化产物A₅。得到的三甲基吡啶盐可以释放一个质子，从而在MHAT步骤中充当氢源。

图5 推测的反应机理（图片来源：Org. Lett.）

总之，在光氧化还原和钴催化的协同作用下，本文提出了一种新的策略，通过直接、选择性的N-H加成到碳碳双键，实现共轭烯炔的区域选择性自由基参与的氢胺化反应。该反应在温和的条件下进行，具有出色的有机官能团耐受性。DFT计算揭示了该反应倾向于热力学上更稳定的路径A。更重要的是，对映选择性测试发现该反应表现出一定程度的立体控制。虽然选择性不高，但该发现为共轭烯炔的对映选择性氢胺化构建手性炔丙基胺提供了一种可行的策略。进一步的研究将集中于拓宽底物范围和提高对映选择性，特别是对于更具挑战性的底物类别。

作者简介

肖祖林，论文第一作者，南华大学化学化工学院2022级本科生，现已保研至华中师范大学攻读有机化学研究生，以第一作者在Green Chemistry, Chinese Journal of Chemistry, Organic Chemistry期刊发表论文三篇。

李富盛，博士，硕士生导师。主要从事可见光催化等有机合成方面教学与科研工作。主持南华大学博士科研启动基金、湖南省教育厅项目等，参与多项国家青年基金和面上项目等。在Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catalysis、Chem. Sci.、Green Chem.、J. Org. Chem.、Org. Chem.、J. Power Sources.、Org. Chem. Front.、Chin. J. Chem.、RSC Adv.、Synthesis等期刊上发表多篇论文。

论文信息

Regioselective 1,2-Hydroamination of Conjugated Enynes for Accessing Propargylamines via Dual Photoredox/Cobalt Catalysis.

Zulin Xiao, Hongjiang Li,* Qing Li, Zihui Li, Hongsheng Liu, Tao Huang, Junru Wang, Meng Peng, Xueping Zong, and Fusheng Li*.

Org. Lett.,2026, https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c03647.

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