Cell | 边英杰团队揭示肿瘤与T细胞争夺维生素B2驱动T细胞铁死亡

2026年10月6日，广州医科大学/广州国家实验室边英杰研究员团队在Cell发表题为Cancer competition for vitamin B2 creates metabolic checkpoint for T cell ferroptosis的研究论文。该研究发现，肿瘤细胞与T细胞竞争维生素B2（VB2，核黄素）是肿瘤微环境中T细胞免疫逃逸的关键介导因素；据此，团队设计出过表达转运蛋白SLC52A3的“代谢装甲”工程化CAR-T细胞（SLC52A3-CAR-T），为实体瘤免疫治疗提供了新策略。

肿瘤细胞与T细胞之间的代谢竞争，是驱动肿瘤免疫逃逸的重要因素，但关键转运蛋白及分子机制尚未完全阐明。长期以来，肿瘤细胞与T细胞代谢交互缺乏系统研究平台。研究团队关注于溶质载体SLCs家族成员，通过搭建可系统筛选代谢交互转运蛋白的CareSLCs平台开展高通量筛选，发现了SLC52A3介导的VB2摄取，是T细胞发挥抗肿瘤免疫必不可少的环节。VB2是线粒体呼吸和细胞抗氧化防御的重要辅因子。机制研究表明，VB2缺乏会损害T细胞线粒体呼吸和谷胱甘肽再生，降低细胞抗氧化能力，进而引发线粒体自噬、不稳定铁蓄积和脂质过氧化，最终触发T细胞铁死亡。该发现将VB2营养竞争与铁死亡直接联系起来，揭示了T细胞功能耗竭的新路径。

出乎意料的是，肿瘤细胞并不依赖SLC52A3，而是优先通过SLC52A2摄取环境内的VB2，从而在肿瘤微环境中与T细胞争夺VB2。在免疫健全宿主中，敲低肿瘤SLC52A2可增强T细胞浸润和功能，且不明显影响肿瘤自身生长，提示肿瘤SLC52A2主要通过免疫依赖方式促进免疫逃逸。临床数据进一步表明，肿瘤高表达SLC52A2与T细胞功能障碍及患者较差生存相关；同时，膳食VB2摄入与癌症风险降低相关。

为提升T细胞在VB2竞争中的优势，研究团队构建了工程化SLC52A3-CAR-T细胞。SLC52A3-CAR-T通过增强VB2摄取，抵消肿瘤SLC52A2介导的VB2竞争性掠夺，维持线粒体呼吸和谷胱甘肽再生，从而抵抗肿瘤微环境诱导的铁死亡，保持CAR-T细胞的肿瘤浸润能力和抗肿瘤杀伤功能。该策略的意义在于：SLC52A3被确立为增强T细胞抗肿瘤免疫的关键代谢靶点；SLC52A3-CAR-T作为一种“代谢装甲”型CAR-T，使T细胞具备在肿瘤微环境中主动竞争VB2的能力，为突破实体瘤CAR-T治疗中的代谢竞争限制提供了新思路。

本研究从肿瘤微环境VB2代谢竞争的全新视角，完善了肿瘤代谢的免疫调控理论体系，不仅为理解实体瘤免疫逃逸提供了新的理论依据，也为实体瘤临床治疗提供了工程化SLC52A3-CAR-T细胞治疗等可落地的新方向，有望推动肿瘤免疫治疗迈向精准靶向代谢调控新阶段。

图：肿瘤竞争VB2构建驱动T细胞铁死亡的代谢检查点

广州国家实验室边英杰研究员为本文通讯作者。其课题组围绕肿瘤微环境诱导免疫细胞功能异常的机制与转化开展研究，重点探索CAR-T细胞对肿瘤代谢微环境的适应性改造，致力于推动相关研究的临床转化，并热忱欢迎临床专家和生物医药企业开展合作交流。课题组博士后陈焕鹏、广州国家实验室与广州医科大学联合培养博士研究生李超为本文共同第一作者。

编后记：

值得注意的是，关于缺少VB2导致癌细胞铁死亡的相关研究在肝癌中有过报道，详见 徐州医科大学吕凌团队与协和医院赵海涛团队合作于去年10月在Nature Communications上发表的论文FAD synthase confers ferroptosis resistance and restrains CD8+ T cell recruitment in hepatocellular carcinoma，该工作与前述Cell成果互为补充，都说明了VB2在介导肿瘤抵抗铁死亡中的重要性。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01122-0；https://www.nature.com/articles/s41467-025-64572-y

制版人： 十一

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