上海
α-疱疹病毒（α-herpesviruses）是一类能够建立终身潜伏感染的双链DNA病毒，可引发人和动物的多种疾病。G-四链体（G-quadruplex，G4）结构是一种高度稳定的非B型DNA结构，在DNA复制过程中可能形成复制障碍并引发基因组不稳定。α-疱疹病毒基因组GC含量达70%，其基因组复制是否存在G4的影响，一直是疱疹病毒未解的难题。
近日，浙江大学周继勇教授团队吴威课题组在Cell Reports在线发表了题为α-Herpesviruses Exploit Host ssDNA Gap Prevention Pathways for GC-rich Genome Replication and Reactivation的研究论文。
针对疱疹病毒感染过程中ATR究竟被激活还是受到抑制这一长期争议，课题组发现G4广泛存在于包括伪狂犬病毒（PRV）在内的α-疱疹病毒基因组，并富集于病毒复制区室。通过建立病毒特异性新生DNA蛋白质捕获技术ViPOND，研究团队发现复制压力相关信号显著富集于新生病毒DNA，为病毒DNA复制过程中ATR介导的复制压力应答激活提供了直接证据。机制研究表明，PRV基因组中的G4结构稳定后，p-Chk1S345、p-RPA2S33等复制压力信号显著增强，G4主要干扰滞后链DNA合成和冈崎片段成熟，导致未成熟冈崎片段及ssDNA gaps持续积累，进而激活ATR介导的复制压力应答。
面对这一基因组复制障碍，研究发现，RAD18-PCNA、REV1和RAD51介导的复制缺口填补，以及PARP-XRCC1介导的备用冈崎片段成熟通路，均参与了限制G4相关ssDNA gaps的累积。干预这些通路可显著抑制PRV复制，并与G4稳定剂产生更强的抑制作用；同时，在PRV、HSV-1感染的小鼠模型中，单独使用TMPyP4或JH-RE-06均可提高感染小鼠存活率，而联合处理则达到100%存活，证明PRV劫持了宿主DNA损伤应答机制以维持自身基因组复制。
值得注意的是，在神经元环境中，HSV-1和PRV对REV1/RAD51介导的复制缺口填补表现出更强依赖，而对备用冈崎片段成熟通路的依赖较弱；进一步在小鼠三叉神经节离体模型中发现，稳定G4或抑制REV1/RAD51均可延迟并降低HSV-1潜伏再激活，联合处理则进一步增强了抑制作用。这些结果提示，α-疱疹病毒的裂解期复制与潜伏再激活可能存在不同的宿主DNA复制与修复依赖性，其背后的调控机制仍有待进一步探索。
综上，该研究解决了疱疹病毒感染过程中ATR究竟被激活还是受到抑制这一长期争议，从基因组DNA视角揭示了病毒复制利用宿主缺口防御机制应对GC-rich基因组复制压力的新机制，为理解α-疱疹病毒基因组复制与潜伏再激活提供了新的机制框架。
该研究依托浙江大学动物医学中心、农业农村部动物病毒学重点实验室和动物生物制品工程浙江省研究中心开展。浙江大学博士生张娟、兰梦娇、付慧为论文共同第一作者，周继勇教授、吴威研究员为共同通讯作者。研究还得到浙江大学潘冬立教授、张普民教授，中国科学技术大学滕续聪研究员，扬州大学薄宗义教授等团队的合作支持。此外，特别感谢英国皇家学会院士、丹麦哥本哈根大学Ian D. Hickson教授在研究过程中给予的启发性讨论，并对论文进行了认真审阅，提出了宝贵意见。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.118044
制版人：十一
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