上海
肥胖及相关代谢紊乱已成为全球重要的公共卫生问题，并显著增加心肌梗死、缺血性卒中及急性外周动脉缺血等动脉血栓事件的发生风险。血小板过度活化是动脉血栓形成的核心环节。在肥胖、脂肪肝及糖尿病等代谢异常状态下，血小板反应性异常升高，从而诱发不良心血管事件的发生。传统抗血小板药物在代谢紊乱患者中的疗效受限，同时长期用药带来的出血风险也限制了其临床应用。因此，探索兼具抗血栓疗效与良好止血安全性的新型干预策略，对于代谢紊乱相关动脉血栓的防治具有重要意义。
近日，中山大学附属第一医院血管外科常光其/李梓伦/黄侃团队在Cell Reports发表题为 Alternate day fasting attenuates metabolic dysfunction-associated arterial thrombotic risk via increasing indole-3-propionic acid 的研究论文。该研究发现，肠道菌群来源的色氨酸代谢物吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid，IPA）通过调控血小板Rho GTPase循环及其下游信号抑制肥胖状态下的血小板过度活化和动脉血栓形成，且未增加出血风险。通过人群队列研究进一步揭示了循环IPA水平在动脉血栓病变中的预测价值，为肥胖相关动脉血栓不良心血管事件提供了潜在治疗新策略及预测生物标志物。
作者首先注意到，高脂饮食诱导的肥胖小鼠表现出明显增强的血小板反应性和动脉血栓形成倾向，而隔日禁食（alternate day fasting，ADF）能够显著改善这一高血栓状态。通过肠道菌群清除和粪菌移植实验，作者发现ADF的抗血栓效应与肠道菌群重塑密切相关。结合宏基因组测序和代谢组学分析，最终锁定了肠道菌群来源的色氨酸代谢物IPA可能是介导这一抗血栓效应的关键代谢物。
为了验证IPA的抗血栓作用，作者通过多种动脉血栓动物模型证实了补充IPA可呈剂量依赖性抑制体内血栓形成。值得注意的是，IPA表现出与治疗剂量阿司匹林所相类似的抗血栓效应，而不增加出血风险，提示其在降低肥胖相关动脉血栓风险中的有效性和安全性。
利用多种体外血小板功能试验，作者进一步证明了IPA能够明显抑制血小板扩散、聚集、颗粒释放和收缩等多种活化反应。为了探究IPA调控血小板的分子机制，作者开展了定量磷酸化蛋白质组学分析。结果显示，IPA调控的差异磷酸化位点显著富集于Rho GTPase cycle及其下游相关通路。RhoA、Rac1和Cdc42等Rho GTPase通过在GTP结合的活化状态与GDP结合的非活化状态之间转换，调控血小板细胞骨架重塑及活化过程。研究发现，IPA能够逆转血小板激活后Rho GTPase循环中的多种磷酸化改变，使其更倾向于维持GDP结合的非活化状态，从而抑制下游活化信号。
最后，通过多个临床队列分析，作者发现在多种动脉血栓疾病中循环IPA水平均显著降低。在排除多种干扰因素后，IPA仍显现出对动脉血栓病变的保护作用，这一结果在独立人群队列中也得到验证。以上结果提示循环低IPA水平是预测动脉血栓不良心血管事件的独立风险因子。
中山大学附属第一医院血管外科冯芮嘉医生、2023级博士研究生冯玮琪、2020级八年制博士研究生罗羽妍及彭桂彦博士后为该论文的共同第一作者，常光其教授、李梓伦教授、黄侃副教授为该研究的共同通讯作者。该研究的部分成果曾于2024年美国心脏协会科学年会（American Heart Association Scientific Sessions 2024）进行口头报告（Oral Presentation）。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.118032
制版人：十一
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