生命分子的镜像谜题：2026年诺贝尔化学奖给出关键答案

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来源：返朴

作者：返朴

10月7日，欧洲中部时间11时45分（北京时间17时45分 ），2026年诺贝尔化学奖在瑞典皇家科学院揭晓，授予亨利·卡根（Henri B. Kagan）和硖合宪三（Kenso Soai），以表彰他们“发现不对称有机合成中的非线性效应与自催化作用”。

亨利·B·卡根（Henri B. Kagan），1930年生于法国布洛涅-比扬古。1960年获法国法兰西公学院博士学位。法国巴黎第十一大学（现巴黎-萨克雷大学）荣休教授。

硖合宪三（Kenso Soai），1950年生于日本广岛。1979年获东京大学博士学位。日本东京理科大学荣休教授。

重庆大学化学化工学院教授李存璞对《返朴》表示：从控制分子的“左右手”，到追问生命为何选择其中一只，手性研究不断把化学带向更深的问题。不对称合成今年已是第三次获得诺贝尔化学奖。2001年，威廉·诺尔斯（William S. Knowles）和野依良治（Ryoji Noyori）因手性催化氢化反应方面的工作，巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless）因手性催化氧化反应方面的工作，共同获得诺贝尔化学奖；2021年，本杰明·利斯特（Benjamin List）与大卫·麦克米伦（David W. C. MacMillan）因发展不对称有机催化共同获得诺贝尔化学奖。其中，利斯特从酶中获得启发，证明了简单到只有一个氨基酸的脯氨酸，也能催化反应并诱导手性选择，让复杂酶体系中的催化思想在小分子上得到实现。今年，卡根和硤合宪三因不对称有机合成中的非线性效应与自催化研究获奖。这次的工作更触及生命起源的深处：在生命尚未出现时，微小的手性偏置如何在化学反应中不断放大？这种放大机制，或许正是理解生命分子为何形成共同的手性选择、追溯生命如何从化学中诞生的一条线索。

2001年，卡根与野依良治、夏普利斯曾共同获得过沃尔夫化学奖。

当问及诺贝尔化学奖因何频频青睐这个领域，李存璞教授表达了他的个人观点：有机化学艺术性特别强，而且研究逐渐推动人们对生命起源和自身的认识：这可能也是现在学术界最好奇的点，我们到底从哪来，不是进化的角度，而是宇宙的视角。

“亨利·卡甘和硖合宪三为一个困扰化学界逾百年的谜题提供了解答：同手性如何自发产生。他们开发的化学反应令人惊叹。”诺贝尔化学奖委员会主席海纳·林克（Heiner Linke）说。他们的发现，对于设计药物生产反应的化学家具有决定性意义。

生理学教授郭晓强对《返朴》表示：今年化学奖直击手性生命分子的不对称起源这个长久悬而未决的难题。两位获奖者分别从理论与实验角度，为这一谜题给出颇具说服力的答案。从这个意义上讲，此次获奖成果实至名归，其研究范畴也和过往的不对称催化成果并不重叠。和不少聚焦实际应用的热门成果不同，这项工作最鲜明的特点是“高度的基础性”，这和刚揭晓的诺贝尔物理学奖颇有相似之处。它提醒我们：那些看似朴素、却常常被人忽略的基础问题，同样具备极高的研究价值，这也正是诺贝尔奖的重要价值取向。耐人寻味的是，今年的三大科学诺奖，不约而同指向了三个宏大的起源命题：中微子所关联的“宇宙起源”、手性镜像分子所代表的“生命起源”，以及神经调控相关研究所探究的“意识起源”。这一有趣的呼应恰恰印证，科学的内核，就是对世间最根本问题的不懈探索。

他们解开了化学中的不对称之谜

有些化学反应会产生两种不同的分子，它们互为镜像。几十年来，研究人员一直知道，从理论上说，可以设计出只生成其中一种镜像分子的反应，但如何在实际中做到这一点，始终是个谜。亨利·B.卡根（Henri B. Kagan）和硖合宪三（Kenso Soai）因给出了这一难题的解决方案，获得2026年诺贝尔化学奖。他们的发现对设计化学反应的化学家意义重大，这些反应可用于药物制造等领域。

生命分子给化学家出了难题。想象一下，你是一名按顾客要求配钥匙的锁匠。问题在于，每次配钥匙，你总会得到两种互为镜像的版本，但其中只有一种能开锁。如果顾客试图用另一种开锁，还可能把锁弄坏。不巧的是，这两种钥匙很难区分，于是顾客会同时拿到它们。

图 1

化学家开发新药时，也面临类似的挑战。许多药物分子都有两种互为镜像却无法重合的形式：一种能够发挥疗效，另一种则可能引起不必要的、有时甚至有害的副作用。其深层原因与生命的基本化学特征有关：生命具有化学家所说的“同手性”，这个词源自希腊语中的“相同”和“手”。就像双手一样，所有氨基酸都具有互为镜像的两种形式，但在你细胞中的蛋白质里，只能找到其中一种，另一种在自然界中很少见。〔1〕构成DNA的糖分子也是如此：这些分子有两种不同的镜像形式，而生命只使用其中一种。

化学家长期以来都在思考，同手性是如何产生的。卡根和硖合宪三因找到了这个谜题的一种解法，获得2026年诺贝尔化学奖。卡根发现了一种操控化学反应的新方法，使一种镜像分子相对于另一种的数量优势，超出了此前认为能够达到的程度。对开发药物、调味料、香料和新材料生产反应的化学家来说，这是一项革命性的发现。

硖合宪三设计出了首个只生成一种镜像分子的化学反应。除了生命本身，此前还没有人做到过。硖合反应（Soai reaction）是有史以来最令人惊叹的化学实验之一。

2026年诺贝尔化学奖所表彰的成果，来自一条绵延已久的思想链条。这条链条的第一环形成于19世纪中叶。一切始于路易·巴斯德（Louis Pasteur）对酒石酸的研究——这种物质对葡萄酒酿造十分重要。

酒石酸揭示了分子也有镜像

巴斯德研究的大部分东西，都要放到显微镜下观察。当同事们告诉他，酒石酸有时会使偏振光的偏振面向右旋转，有时却对偏振光毫无影响，他的兴趣被激发了。他培养出酒石酸晶体，放在显微镜下检查，发现这些晶体有两种互为镜像的形式。他用镊子将它们分开，分别溶解。当他让偏振光穿过这些溶液时，一种使偏振面向右旋转，另一种则使其向左旋转。如果把两种溶液混合，偏振光就不受影响了。

这个实验让化学家认识到，有些物质会以两种互为镜像的形式存在。后来，这些物质被称为“手性”物质，互为镜像的两种分子则被称为“对映体”。

图2 关于手性

具有两种互为镜像且无法重合的形式的分子，称为手性分子。这两种镜像分子称为对映体，可区分为右手型和左手型。如果一组分子（例如氨基酸）只由右手型对映体或左手型对映体组成，这种性质就称为同手性。

生命的“单手性”令研究者困惑

1857年，巴斯德作出了下一项重要观察。当时，他正在研究细菌发酵酒石酸的不同对映体时会发生什么。结果发现，细菌很乐意发酵葡萄中存在的、能使偏振光右旋的那种对映体，却对它的镜像分子毫无兴趣，后者始终原封不动。于是，生命的化学过程在某种意义上具有手性，这一想法首次出现。后来，当研究人员开始研究生命的基本组成成分时，他们发现，天然氨基酸总会使偏振光左旋，而DNA螺旋中的糖恰好相反，会使偏振光右旋。〔译注1〕

认识到生命分子只包含两种可能的对映体中的一种，又引出了下一个问题：生命诞生之初究竟发生了什么，使生命的化学过程只选择了“一只手”？当化学家尝试进行生成手性分子的反应时，试管里得到的总是两种对映体各占一半的混合物。那么，生物为什么只使用氨基酸的一种镜像形式？同手性究竟怎样才能产生？

一些化学家认为，手性化学是生命独有的特征。然而，20世纪初，德国化学家维利·马尔克瓦尔德（Willy Marckwald）首次成功实现了不对称反应，也就是生成的一种对映体比另一种多。关键在于，马尔克瓦尔德使用了催化剂——一种能推动化学反应而自身不被消耗的物质。在这个反应中，催化剂具有手性，因此更有利于生成其中一种镜像分子。两者之间的差别虽然很小，但仅仅是这种差别的存在，就已经是一个突破。

图3 不对称反应

在不对称催化中，一种对映体的生成量多于另一种。化学家需要手性催化剂来驱动这样的反应。这类催化剂如今通常由一个金属离子和某种手性物质的一种对映体组成。在反应过程中，催化剂的手性会部分传递给产物。反应会生成两种对映体，但其中一种更多。

1953年，这条通向2026年诺贝尔化学奖的思想链条，又添上了关键的一环。这一次，它来自一篇科学论文中的纯理论推演。

生命的手性偏向有了数学解释

从这篇论文的开头，可以读出作者的一丝惊讶。作者查尔斯·弗兰克（Charles Frank）是布里斯托大学的理论物理学家。他写道，一位同事告诉他，化学家至今还不明白生命的不对称性是如何产生的。这位同事认为，为这个问题找到数学解答，会对化学家有所帮助。作为回应，弗兰克提出了一个化学反应模型，其中必须满足三个条件：

• 存在手性催化剂，并发生不对称反应。

• 以某种方式增强一种镜像分子的生成，同时抑制另一种。

• 化学反应的产物本身就是催化剂。这称为“自催化”，会产生一种自我强化效应，使反应中某一种对映体的数量呈指数增长。

同时满足这三个条件的化学反应，就可能产生同手性。弗兰克的模型在化学家中广泛传播，成了一道大学教师可以留给学生的化学谜题：怎样才能把这些条件变成实际的化学反应？

如前所述，马尔克瓦尔德在20世纪初就已经满足了第一个条件，但直到后来，研究人员才设计出具有显著不对称性的化学反应。这一领域的先驱分别获得了2001年和2021年诺贝尔化学奖。

2026年诺贝尔化学奖则表彰了另外两个条件的实现。先来看一个简单而巧妙的想法。正是这个想法，让卡根在1986年为弗兰克模型的第二个条件打上了勾。

卡根跳出了惯常思路

20世纪80年代初，在巴黎南大学（Université Paris-Sud）工作的卡根，与许多化学家一样，正在改进不对称反应。他们的目标是得到尽可能纯的单一对映体，用于药物生产等领域。20世纪60年代初的沙利度胺事件，已经显示出实现这一目标的重要性：数千名儿童因一种名为沙利度胺（thalidomide）的镇静药而出现先天缺陷。研究人员追查原因时发现，造成伤害的是药物活性成分的镜像异构体。〔2〕

为了推动不对称反应，研究人员常常使用由两部分组成的催化剂：一个充当反应“发动机”的金属原子，以及一种确保反应具有不对称性的手性物质。

由于希望得到尽可能纯的单一对映体产物，研究人员通常也会在催化剂中使用尽可能纯的单一对映体。不过，他们认为，如果在催化剂中混合两种互为镜像的对映体，产物中两种对映体也会有相应的比例。换句话说，他们认为，催化剂的手性会传递给产物，而且二者之间存在着线性关系。

卡根开始质疑这个假设。作为经验丰富的化学家，他花时间仔细思考催化剂本身。事实上，没有人真正清楚它是如何工作的：在化学反应中，金属原子显然会与手性分子相互作用，但问题在于，这种相互作用究竟是怎样发生的。

金属原子通常会同时与多个分子相互作用。因此，卡根假设，在化学反应过程中，催化剂中的金属至少会与两个手性分子结合。如果把“右手型”和“左手型”对映体混合起来，就会得到三种催化剂形式：右—右、左—右和左—左。

“右—右”和“左—左”催化剂生成的产物将互为镜像；那么，“左—右”催化剂又会怎样发挥作用？

图4 卡根发现了一种新现象

卡根开始思考：如果在催化剂中混合左手型和右手型对映体，会发生什么？由此，他意识到可以增强反应的不对称性。

1．例如，在催化剂中混合75%的右手型对映体和25%的左手型对映体。

2．两种对映体会随机结合到金属离子上，形成三种不同的催化剂。其比例如饼图所示：左—左型约占6%，左—右型约占38%，右—右型约占56%。

3．只有两种催化剂能够高效发挥作用。因此，实际上驱动反应的催化剂中，右手型占90%，左手型占10%。左—右型催化剂几乎不起作用，使右手型催化剂占据优势，增强了反应的不对称性。

卡根成功放大了不对称性

这番推理让卡根发现了一个出人意料的变数：“左—右”催化剂的表现与另外两种不同。当他改变催化剂中两种对映体的组合比例来驱动反应时，发现这一比例与产物中两种对映体的比例之间，并不存在其他化学家预想的线性关系。将实验结果画在图上，卡根得到的是一条曲线。原因在于，“左—右”催化剂推动化学反应的速度，远慢于“右—右”和“左—左”催化剂。

图 5 催化剂与产物中对映体比例的非线性关系

当卡根在催化剂中混合不同比例的对映体时，就出现了图4所示的效应。反应产物中某一种对映体的过量程度，高于催化剂中该对映体的过量程度。将结果绘成图后，他观察到了非线性效应。

坐标轴：横轴为催化剂中的对映体比例（%）；纵轴为产物中的对映体比例（%）。

图片来源：J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2353–2357。

在实际应用中，这意味着他找到了一种方法，能够增强产物中某一种对映体的生成。至此，他满足了弗兰克模型的第二个条件。1986年，他报告了三种不同的不对称反应，都表现出化学家所说的“非线性效应”。这是一次历史性的突破，许多化学家开始研究这种新现象。东京理科大学（Tokyo University of Science）的硖合宪三就是其中之一。他后来为通向2026年诺贝尔化学奖的思想链条补上了最后一环。

反复试验让硖合宪三取得进展

硖合宪三研究的是一种表现出很强非线性效应的不对称化学反应。仔细考察催化剂和反应产物的结构后，他发现二者十分相似。这让他产生了一个想法：或许可以设计一个反应，让催化剂通过自催化过程生成更多自身分子？

当时正值20世纪90年代初，人们已经知道几种自催化反应，但没有一种是不对称的。硖合宪三尝试了许多不同的分子，终于找到一种能够催化自身生成的手性物质——嘧啶-5-基烷醇。在1995年发表的一篇论文中，他描述了这个具有突破性的实验。他从对映体过量值（ee）仅为2%的嘧啶-5-基烷醇出发，最终把这一数值提高到了87%。这个反应具有自我强化作用，满足了弗兰克提出的全部条件，但还没有达到生命中100%的对映体纯度。

硖合宪三用精巧的反应解开谜题

硖合宪三又花了八年时间，继续寻找理想的自催化过程。2003年，他终于展示出这样一个化学反应：反应先生成稍占优势的一种对映体，随后这种对映体不断生成自身的副本。这是自生命诞生以来，人类首次成功地从非手性分子的组合中创造出手性。

硖合反应被认为是有史以来最优美的化学实验之一。硖合宪三启动催化过程时，两种对映体都会产生；但由于这一过程受到随机性支配，其中一种会稍微多一点。这一点点优势，就足以让它主导整个化学反应。最终，它在产物中所占的比例可达99.99%。再次进行反应时，也可能换成另一种对映体占据上风：最终得到哪一种，取决于反应开始时的偶然情况。

图6 硖合反应

硖合宪三设计了一个先生成手性催化剂、随后由这种催化剂催化自身生成的反应。他因此成为首位能够从非手性分子的组合中创造出手性的化学家。

反应步骤：1．从非手性溶液开始。2．生成手性催化剂，催化剂驱动自身的生成。3．底物和试剂消耗完后，再补加新的底物和试剂。4．这一过程重复三次。

自我强化过程：在一次实验中，硖合宪三从一种对映体略微过量的催化剂出发。这一点点优势就足以使它迅速主导反应。经过三次补加底物和试剂，这种对映体在产物中的占比超过99.5%。

化学家获得了有力的新工具

硖合反应是人为设计的，与生命中的化学过程不同，但它重新激发了化学家探索生命起源的热情。如今，世界各地的研究人员都在尝试重现硖合宪三的成就，不过目标是制得具有同手性的氨基酸和糖。

卡根发现的非线性效应，已经成为化学家设计新反应的重要工具。一个反应表现出的非线性，可以为化学家提供有关反应如何发生的信息。他们可以据此优化反应，尽可能提高产物中单一对映体的纯度。对于生产需要与生物体发生相互作用的物质的企业来说，例如药物、调味料、香料和农用化学品的生产企业，这一点至关重要。在某些情况下，这对于新材料的生产也很重要。

这些获得2026年诺贝尔化学奖表彰的发现，为化学家的日常工作增添了全新的基础工具。更重要的是，它们帮助解答了化学中最大的谜题之一：怎样才能产生像所有生物所具有的那种同手性。

译注

[1] 原文“所有氨基酸都有两种镜像形式”和“天然氨基酸总使偏振光左旋”的表述不准确。甘氨酸不具手性；此外，L、D表示分子构型，与偏振光的左旋、右旋没有必然对应关系。蛋白质中的手性氨基酸通常采用L构型，并不意味着它们都会使偏振光左旋。上述两处正文保留了原文表述。

[2] 原文对两种对映体作用的描述有所简化。沙利度胺的两种对映体在生理条件下可以相互转化，因此，分离出单一对映体并不能消除致畸风险。