25年前被诺奖漏掉的人，95岁终于等到了那通电话

2026年10月7日，一通来自斯德哥尔摩的电话，打到了巴黎。接电话的人95岁，叫亨利·卡根。瑞典皇家科学院宣布，他与日本科学家硤合宪三共同获得诺贝尔化学奖，理由是"在不对称有机合成中发现非线性效应和自催化现象"。

这通电话，迟到了25年。2001年，诺贝尔化学奖颁给了不对称催化领域的三位科学家，卡根不在其中。当时学界不少人替他惋惜，法国科研部长甚至致函诺贝尔奖基金会表达不解。从1986年卡根发表那篇关键论文算起，到他终于接到这通电话，中间隔了四十年。

一个听起来很远、其实很近的谜题

不对称催化、非线性效应、自催化，这些词听起来离日常生活很远。但它们指向的是一百多年来化学界最大的谜题之一：生命为什么只用一只手。

你的左手和右手，看起来几乎一样，但左手套戴在右手上，怎么都套不进去。有些分子也是这样，原子组成完全相同，结构却互为镜像。化学家给这种性质取了个名字叫手性。

这个现象最早是法国科学家巴斯德在19世纪发现的。他在显微镜下观察酒石酸晶体，发现它们有两种镜像形态，用镊子分开后分别溶解测量旋光性，一种使偏振光右旋，另一种使偏振光左旋，混合在一起时旋光性就会消失。1857年，他研究细菌发酵酒石酸不同镜像分子时又发现，细菌只愿意发酵葡萄里常见的那种右旋分子，对它的镜像分子毫无兴趣。这是科学界第一次意识到，生命的化学可能有某种手性偏好。

生命对这种选择的固执程度出奇：细胞里的蛋白质由氨基酸构成，而自然界存在的氨基酸几乎全部是左手的版本；DNA里的糖几乎全部是右手的版本。化学家管这种现象叫同手性。可当他们在试管里合成这类分子时，得到的永远是左手和右手各一半的混合物。生命却只选其中一种，还把这种偏好维持了几十亿年。

一道被写进课堂的公开难题

1953年，英国布里斯托大学的物理学家查尔斯·弗兰克提出了一个理论模型。他设想，如果一个化学反应同时满足三个条件，同手性就可能自发出现：反应中有手性催化剂参与；一种镜像分子的生成速度比另一种更快；反应的产物本身就能催化反应继续发生，这个过程叫自催化。

弗兰克把这个模型发表在一篇论文里。后来一位同事告诉他，化学家们至今不明白生命的这种不对称性是怎么来的，一个数学角度的解释或许有用。于是他用数学模型给出了这个解释，但当时的化学家还不知道怎么在实验室里实现它。

这个模型后来成了化学界的一道公开难题，被很多大学的化学教授拿来在课堂上讲解。条件一早就有人做到了，条件二和条件三却等了几十年，才被两个人分别攻克。

卡根的第一步：那条弯曲的线

卡根1930年出生于法国布洛涅-比扬古，1960年在法兰西公学院获得博士学位，此后长期在巴黎南大学工作，直到成为荣休教授。作为不对称催化领域的先驱之一，他早年开发过一类叫DIOP的手性配体，在制药工业中有广泛应用。

1980年代初，卡根在思考一个问题：当时化学家使用手性催化剂驱动不对称反应，普遍假设催化剂的光学纯度与产物的光学纯度之间存在简单的线性关系——催化剂越纯，产物就越纯。大家觉得这个规律天经地义，卡根却对这个假设产生了怀疑。

他注意到，催化剂里的金属原子通常同时与不止一个手性分子结合。如果催化剂中同时存在左手和右手两种配体，金属原子就可能形成三种组合：左左、右右、左右。前两种组合会分别驱动生成两种镜像产物，速度相当；左右组合的行为完全不同，它在反应中的活性远低于另外两种。

这意味着，当催化剂中两种配体混合时，左右组合被消耗在低活性的状态里，真正起作用的反而剩下纯度更高的左左或右右催化剂。结果是，即使催化剂本身光学纯度不高，产物的光学纯度也能远超预期。

1986年，卡根发表了一篇论文，报告了三类反应中观察到的非线性效应。他画出的图表是一条弯曲的线，和所有人预期的直线都不一样。当他把催化剂中两种镜像分子的比例作为横轴、产物中两种镜像分子的比例作为纵轴，画出来的曲线会明显偏离对角线。在某些区间里，产物的纯度远高于催化剂所能提供的纯度。

这个发现满足了弗兰克模型中的第二个条件，也让化学家第一次看到手性放大可以在非线性的机制下自发发生。诺贝尔奖委员会后来评价说，卡根在1986年迈出了决定性的一步。

卡根的工作方式有一个特点：他不满足于把催化剂当作黑箱来使用。他想知道催化剂里的金属原子和配体到底是怎么互动的，为什么有些组合活性高、有些组合活性低。正是这种追问，让他看到了别人忽略的现象。他还建立了数学模型来描述这种行为，让后来的化学家可以预测和设计类似的反应体系。

非线性效应的存在本身就是一个诊断工具。如果某个反应表现出非线性行为，化学家可以推断催化剂的活性形式涉及多个手性配体的组合。在卡根之前，化学家只能通过光谱学等间接手段推测催化剂的结构，非线性效应则提供了一个从反应动力学反推催化剂结构的窗口。

不过，这篇论文发表后，最初并没有立刻引起轰动。当时大多数化学家的注意力集中在如何提高催化剂的效率上，非线性效应看起来像是一个反常现象，而不是一条通用的设计原理。随着更多课题组在不同的反应体系中重复出类似结果，非线性效应逐渐被接受为不对称催化中的一个基本现象。到1990年代末，它已经成为化学系研究生课程的一部分，卡根当年画出的那条弯曲的曲线，成了不对称催化领域最常被引用的图像之一。

硤合宪三的临门一脚

硤合宪三1950年出生于日本广岛，1979年在东京大学获得博士学位，此后赴美国北卡罗来纳大学从事博士后研究。1981年回到日本，加入东京理科大学任教，1986年升任副教授，1991年成为教授。

卡根的论文发表后，硤合宪三很快就读到了。他注意到非线性效应意味着手性放大可以发生，于是开始思考一个更大胆的问题：能不能设计一个反应，让产物催化自己的生成？

这个想法在1990年代初期并不新鲜，当时已经有几个已知的自催化反应，但它们都不是不对称的，不会产生手性偏好。硤合宪三尝试了很多分子，最终找到了5-嘧啶基烷醇。这种分子有一个特点，它的结构允许自己在反应中被复制。

1995年，他报告了第一个不对称自催化反应。起始时一种镜像只比另一种多2%，反应结束之后，这个比例上升到87%。反应过程的自我强化，满足了弗兰克模型中除完全同手性之外的所有条件。

但87%距离生命的纯度还差得远。硤合宪三又花了八年时间，不断优化反应条件，尝试不同的溶剂、温度和底物浓度，最终找到了让反应趋向纯手性的最佳条件。2003年，他终于做到了：反应结束时，产物中一种镜像分子的比例达到了99.99%。

至此，弗兰克在1953年提出的三个条件全部被实验满足。条件一由更早的化学家完成，卡根补上了条件二，硤合宪三补上了条件三，三个人接力用了整整五十年。

硤合宪三的实验之所以让人着迷，主要因为它的启动方式。反应开始时，两种镜像分子都会被生成，没有任何外来的手性因素干预，纯粹靠随机涨落，某一种镜像可能稍微多出一点点。就是这个微不足道的优势，被自催化循环不断放大，最终占据整个体系。如果重复实验，另一种镜像也可能胜出，这取决于一开始的随机因素。

诺贝尔奖委员会评价说，除了生命本身，此前没有人实现过这样的结果。这个反应后来被称为硤合反应，被认为是化学史上最精彩的实验之一。诺贝尔奖化学委员会主席海纳·林克也表示，卡根和硤合宪三开发出来的化学反应令人叹为观止。

硤合宪三后来把硤合反应发展成了一个研究手性起源的平台。他和其他研究者用这个反应测试各种可能影响手性选择的因素，包括圆偏振光、磁场和手性杂质。这些研究能帮助化学家理解，在早期地球的环境里，哪些因素可能驱动了同手性的出现。

硤合反应还有一个特别之处：它的产物可以作为下一轮反应的催化剂，借此形成一个循环。如果反应体系中偶然出现了一点点手性偏向，这个偏向会被放大，然后被复制，接着再被放大。这个过程和生物体内的自我复制有相似之处，因此硤合反应也被用来讨论生命起源中自我复制机制的雏形。

卡根和硤合宪三的路径有所不同。卡根从催化剂机制出发，追问的是为什么催化剂的行为和预期不一样；硤合宪三从反应设计出发，追问的是能不能让产物自己催化自己。两条路最终交汇在同一个问题上：手性如何从无到有，又是如何从小到大。

从实验室到药店的产业链

卡根的非线性效应发现，对制药行业的影响是具体而深远的。在药物合成中，许多中间体都是手性分子，只有一种镜像形态有药理活性。如果合成过程中产生大量不需要的镜像分子，不仅浪费原料，还可能需要额外的分离步骤，增加成本。

非线性效应带来的启示是，化学家可以通过设计催化体系，让反应本身具有放大手性的能力。即使起始催化剂的光学纯度不高，反应也能自动筛选出有效的催化组分，让产物的手性纯度大幅提升。这个原理后来被应用到多种工业催化反应中。

硤合宪三的自催化反应虽然在实际制药中应用有限，但它为化学家理解手性放大的极限提供了一个模型。它证明了在合适的条件下，手性纯度可以接近完全。这个结论为设计更高效的不对称催化体系提供了理论信心。

在卡根和硤合宪三之前，化学家设计不对称反应时主要依靠经验试错。非线性效应的发现，让化学家有了一个理论框架来指导催化剂的设计。如果一个反应体系表现出非线性行为，化学家可以判断催化剂的活性形式涉及多个手性配体，从而有针对性地调整配体结构。这种从机制出发的设计思路，后来成为不对称催化领域的主流方法之一。

对普通人来说，这项研究最直接的关联在药店里。1960年代，一种叫沙利度胺的镇静剂在欧洲和日本被广泛使用，用于缓解孕妇的晨吐。后来人们发现，这种药物导致了全球数千名婴儿出生缺陷。研究者分析原因时发现，沙利度胺分子有两种镜像形态，一种有镇静效果，另一种会导致畸形。

这个悲剧让制药行业意识到，生产单一镜像药物有多重要。卡根发现非线性效应之后，化学家有了新的工具来设计不对称反应，即使用不那么纯的催化剂，也能得到高纯度的产物。这对降低成本、提高效率都有实际意义。如今，不对称催化技术被广泛用于制药、香料、香精、农用化学品和新材料的生产，卡根和硤合宪三的基础研究，是这条产业链上游的重要一环。

对科学本身来说，硤合反应的意义更深远。它让化学家可以在实验室里模拟生命起源的一个关键步骤。硤合宪三的实验表明，同手性可以从完全随机、没有偏好的起点自发产生，只要满足自催化的条件。这个发现为生命起源研究提供了一个新的实验路径。

不过，硤合反应本身和生命的化学并不相同。它使用的是人工合成的分子，反应条件也和早期地球环境有很大差别。目前，化学家们正在尝试把硤合反应的原理应用到更接近生命起源场景的体系中，比如在常温常压水溶液中进行的不对称自催化反应。

一份迟来的认可

卡根曾被认为是被诺贝尔奖"忘记"的科学家。2001年，诺贝尔化学奖授予了诺尔斯、野依良治和夏普莱斯，表彰他们在不对称催化领域的贡献。卡根是这个领域的开创者之一，却不在获奖名单中。

此后二十多年，卡根获得了许多其他重要奖项，包括沃尔夫化学奖。沃尔夫奖常被视为诺贝尔奖的风向标，但年复一年，斯德哥尔摩的电话始终没有打来。

诺贝尔奖委员会在科学背景材料中写道，卡根的发现彻底改变了化学家开发制药反应的方式，而硤合宪三的实验证明了同手性可以从非手性的起点自发产生。

卡根在95岁高龄获得诺贝尔化学奖，这在化学奖历史上并不多见。他的一生几乎都在法国的实验室里度过，追问一个看起来很基础的问题：催化剂到底是怎么工作的。从1986年那篇论文，到2026年这通电话，中间隔了四十年。